不同性别和年龄的非心肌损伤人群血清高敏心肌肌钙蛋白T 水平差异

张维，辉红蕾，李金龙，许钟艺，尹冶，王玉明

心血管疾病是全球死亡率最高的疾病之一，占非传染性疾病死亡人数近一半[1]，其中急性心肌梗死（AMI）死亡率呈逐年上升趋势。近10 年来中国冠心病及AMI 死亡率亦呈快速上升趋势[2]，快速诊断或准确排除疑似AMI 的胸痛，可以挽救生命，节约医疗卫生资源[3-4]。2000 年以来国际心脏病学术组织曾先后多次对心肌梗死进行了重新定义，均建议使用心肌肌钙蛋白（cTn）作为AMI 的主要诊断指标之一。当血清cTn 浓度高于第99 百分位截止值且临床上具有心肌缺血表现，或者有心电图特征性改变时，即可诊断为心肌梗死[5-8]。有研究显示，男性高敏cTn（hs-cTn）水平往往高于女性；高龄组高于低龄组，在<75 岁的健康男性中hs-cTn 第99 百分位数可有3 倍之差，女性中则相差2 倍[9-10]。

目前，对于是否应根据cTn 的性别及年龄差异设定相应的第99 百分位临床决策值，存在众多问题：（1）设定性别特异的第99 百分位临床决策值对于临床诊断AMI 是否有意义？（2）设置不同年龄段特异性截止值时，各年龄段怎样分界才是科学的？（3）设定性别、年龄特异截止值会给临床实践带来哪些困难？基于上述问题，本研究通过对近2 年来我院排除心肌损伤的就诊者的hs-cTnT 水平进行分析，探讨该人群中血清hs-cTnT 水平是否存在性别及年龄差异，以及差异的临床特点，为将来设置年龄和性别差异的hs-cTnT 参考值提供科学依据。

1 资料与方法

研究对象和方法：回顾性收集2017 年1 月至2018 年9 月来我院就诊需检测血清hs-cTnT 的患者资料，包括患者的基本资料，包括年龄、性别、生命体征、既往史、现病史、心电图结果等，以及血清hs-cTnT 水平数据。排除标准：AMI 或有心肌损伤；从其他医院转诊至本院；入院前进行支架治疗；肾损害、肝脏损伤、胰腺疾病、呼吸道疾病；糖尿病；肌肉损伤；接受溶栓治疗；甲状腺功能亢进症；急性炎症；自身免疫疾病；半年内有输血和大手术史；两周前高血压波动；妊娠及肿瘤；临床及病史关键信息缺失。AMI 诊断符合第四版心肌梗死通用定义[11]。本研究在纳入研究对象时，根据临床检查基本排除引起血清hs-cTnT 水平升高的非心脏因素；根据临床症状和体征、心电图、血清hs-cTnT 和N 末端B 型利钠肽原水平，初步排除了心肌受损的因素。

血清hs-cTnT 检测方法：采集静脉血5 ml，迅速分离血清。hs-cTnT 检测采用瑞士罗氏公司的E601 和配套试剂，与试剂配套的两水平质控均在控时，检测结果有效。可报告范围为3～10 000 ng/L（结果<3 ng/L 按3 ng/L 计算，超过10 000 ng/L 的结果按10 000 ng/L 计算）。

统计学方法：采用SPSS 22.0 统计软件包进行数据分析。血清hs-cTnT 水平不符合正态分布，用中位数表示，百分位数采用频率描述；计数资料采用例（百分比）表示；组间比较用Pearson χ2检验；计量资料采用中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用秩和检验，相关分析采用Spearman 秩相关；P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

所有研究对象的一般资料：共计29 114 例，其中男性15 444 例（53.0%），女性13 670 例（47.0%）；平均年龄59 岁（2 天～97 岁）。按年龄分为7 个年龄段：≤30 岁2 746 例（9.4%）；31～40 岁2 524 例（8.7%）；41～50 岁 4 230 例（14.5%）；51～60 岁5 729例（19.7%）；61～70 岁7 036 例（24.1%）；71～80 岁5 117 例（17.6%）；≥80 岁1 732 例（6.0%）。

研究对象中hs-cTnT 水平的分布情况：总体上，血清hs-cTnT 水平呈偏态分布；与男性相比，女性血清hs-cTnT 水平分布更偏于低值。所有研究对象的血清hs-cTnT 水平中位数（四分位数间距）、最大值、最小值依次为7（4～19）ng/L、3 ng/L、20 ng/L。男性的血清hs-cTnT 基线水平明显高于女性（16.20 ng/L vs 13.37 ng/L），差异有统计学意义（P<0.05）。男性血清hs-cTnT 水平中位数（四分位数间距）为8（6～19）ng/L；女性中位数（四分位数间距）为6（4～18）ng/L。

男性和女性不同年龄段人群的血清hs-cTnT 水平（表1、图1）：随着年龄增长，血清hs-cTnT 水平均呈现动态连续升高的趋势。不论男性还是女性，不同年龄段人群的血清hs-cTnT 水平间的差异均有统计学意义（男性：F=771.309，P=0.000；女性：F=775.339，P=0.000）。在男性中，各年龄段人群之间的血清hs-cTnT 水平差异在40 岁以后更为明显。而女性各年龄段人群之间的血清hs-cTnT 水平差异在50 岁以后才明显，比男性大约推迟10 年。50 岁之前，女性的血清hs-cTnT 水平明显低于男性，但50 岁以后，二者的血清hs-cTnT 水平基本一致。女性各年龄段人群血清hs-cTnT 水平差异比较大，男性各年龄段人群差异较小。

男性和女性不同年龄段人群中血清hs-cTnT水平低于检测限的比例：总体上，随着年龄增长，血清hs-cTnT 水平低于检测限的比例降低。<21 岁、21～30 岁、31～40 岁、41～50 岁、51～60 岁、61～70 岁、71～80 岁、>80 岁的女性中血清hs-cTnT 水平低于检测限的比例依次为33.44%（107/320）、36.14%（420/1 162）、37.10%（528/1 423）、36.31%（666/1 834）、21.43%（553/2 580）、7.45%（240/3 222）、1.42%（33/2 317）、0.30%（2/669）；上述各年龄段对应的男性中血清hs-cTnT 水平低于检测限的比例依次为20.36%（68/334）、17.15%（94/548）、12.72%（140/1 101）、9.14%（219/2 396）、5.78%（182/3 149）、2.02%（77/3 814）、0.79%（22/2 800）、0.47%（5/1 063）。

表1 男性和女性不同年龄段人群的血清高敏心肌肌钙蛋白T 水平

图1 不同性别各年龄段人群的血清高敏心肌肌钙蛋白T 水平

493 例7 岁以下儿童血清hs-cTnT 水平分析（表2、图2）：7 岁以下儿童中不同年龄段之间的血清hs-cTnT 水平存在差异，1 岁前较高，与其他各年龄段之间的差异均有统计学意义（P均<0.05）；随着年龄增长逐渐下降，大约6 岁时达到较低水平；3 岁后各年龄段之间的血清hs-cTnT 水平差异无统计学意义（P均>0.05）。

血清hs-cTnT 水平与年龄、性别和血清肌酐的多因素回归分析（表3）：因纳入研究对象时排除了众多影响血清hs-cTnT 水平的因素，本研究利用年龄、性别和血清肌酐水平对血清hs-cTnT 水平影响因素进行回归分析，结果显示：年龄和性别是影响血清hs-cTnT 水平的因素，血清肌酐水平对hscTnT 水平无影响。

表2 493 例7 岁以下儿童各年龄段血清高敏心肌肌钙蛋白T 水平

图2 493 例7 岁以下儿童各年龄段血清高敏心肌肌钙蛋白T 水平

表3 血清高敏心肌肌钙蛋白T 水平影响因素的多因素回归分析结果

3 讨论

通常因胸痛发作急诊入院的患者中，诊断为AMI 的患者中男性更多，但最终女性AMI 患者的病死率高于男性。这可能与AMI 诊断的标志物cTnT存在性别、年龄差异有关。曾有心脏科医生使用性别特异性cTnT 阈值来诊断AMI，结果发现女性中AMI 诊断率翻了一番，但男性中AMI 诊断率不太受影响；虽然被诊断为AMI 的男性例数更多，但使用性别特异性cTnT 阈值后，男、女性中AMI 的患病率相当[12]。本研究显示，男性的血清hs-cTnT水平明显高于女性，这与大多数关于cTn 性别差异的研究有相似的趋势[9,13-15]，与既往研究表观健康人群中男性的cTnT 第99 百分位值明显高于女性的结果也一致[16-17]。本研究还显示，男性和女性的血清hs-cTnT 水平分布各有特点，男性中血清hs-cTnT 水平快速升高比女性提前10 年。因此，临床在诊断AMI 和动态观察时设定性别特异性参考值上限具有较大的临床意义。hs-cTn 能够在50%以上的表观健康人群中检测到，且参考范围上限第99 百分位值的检测不精密度(以变异系数表示)应≤10%[18-20]，目前估计参考上限的制定方法有2 种，直接法和间接法[21-22]。由于本研究缺乏特异性区分参考个体是否存在心肌损伤的情况，因此并没有设定确切的基于研究数据的性别特异性截止值进行临床诊断灵敏度和特异度评估。这是本研究的不足之处。目前，在最新的心肌梗死共识定义中，也曾提到过性别依赖性参考值上限可能会在未来支持高灵敏度cTn 的检测[8]。这将会是提高hs-cTn 在临床中的应用率和降低AMI 漏诊率的关键点。

数据分析显示，cTnT 水平随着年龄增长而升高，特别是60 岁以后迅速升高。若临床继续使用目前的cTnT 截止值来诊断AMI，可能会导致过度诊断，在老年男性中尤其明显。因此设定年龄特异性的cTnT截止值是有必要的，但应该清楚的是，在上述数据分析中用来比较的是各个年龄段的cTnT 水平均值，而本研究发现，cTnT 水平随着年龄增长而呈现动态连续升高。既往有研究表明，在大多情况下，cTnT的年龄依赖性不会在几个年龄段人群中发生大幅度的跳跃改变，而是遵循一个连续的动态改变过程[23-24]，因此设定各个年龄段特异的第99 百分位参考值上限并不科学。若可以依据年龄变化设定连续函数公式，则每个年龄段的就诊者就可派生出相应的参考值上限，更具有临床实践意义。本研究显示，随着年龄增长，血清hs-cTnT 水平低于检测限的比例降低，而且男女有别，女性中这一比例最高达37.10%，而男性中仅20.36%,说明临床医师在诊断心肌损伤时有漏诊的可能；同时，在同一年龄段，女性更不容易检测出肌钙蛋白，因此临床医师在应用时要注意。

本研究存在一定的局限性。首先，hs-cTn 检测结果来源于单一的医院，尚不能充分反映出中国普通人群的整体现状。其次，影响hs-cTn 的因素众多，本研究并未全面考虑并校正。

综上所述，hs-cTnT 水平有性别和年龄差异。在性别差异方面，男性的hs-cTnT 水平明显高于女性；在年龄差异方面，hs-cTnT 水平随着年龄增长而升高。若根据性别差异设定第99 百分位参考值上限（临床决策临界点）可降低漏诊率，更早识别和诊断AMI。若根据hs-cTnT 水平的年龄差异设定连续函数，各年龄段派生不同的参考值上限，可以避免过度诊断或漏诊。因此设定hs-cTnT 性别依赖性参考值上限以及年龄依赖性连续函数是具有临床意义的，将两者结合应用有助于及早确诊AMI。如何科学设定性别依赖性参考值上限以及年龄依赖性连续函数需考虑大量的影响因素，需进一步探讨。值得一提的是，7 岁以下儿童的cTnT 水平也存在年龄差异，1 岁之前较高，与其他各年龄段之间的差异均有统计学意义，这样的变化在临床中应该引起重视，特别是1 岁以下的婴儿。