214例急性缺血性卒中患者抗血小板药物反应性的观察及影响因素的探究

钟旋旋，于挺敏

(吉林大学第二医院 神经内科，吉林 长春130041)

抗血小板是缺血性卒中二级预防的重要方法，但个体存在对药物抵抗是导致防治失败的重要原因之一[1]，尽早发现药物抵抗现象可以尽早换药，能够避免预防失败的发生。阿司匹林、氯吡格雷是目前最常用的两种抗血小板药物，其抗血小板作用途径清晰，可以通过实验室检测其在体内的抗血小板效果[2]。实验室检测的结果与其在临床的抗血小板疗效有一致性。故本研究分析通过血栓弹力图方法检测的急性脑卒中应用抗血小板药物1周后的药物抵抗情况，并观察单一用药与合并用药对药物抵抗的影响，以期为临床实践提供参考。

1 资料和方法

1.1 研究对象

收集2017年3月至2018年3月期间在吉林大学第二医院神经内科住院的急性缺血性卒中应用氯吡格雷(波立维或泰嘉)75 mg/日和(或)阿司匹林100 mg/日口服，并行血栓弹力图检查的患者。既往病史、生化指标完备。

1.2 记录患者一般资料对患者年龄、性别、身高、体重、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、高血压病病史等相关资料登记，计算体重指数(BMI)=体重/身高2(kg/m2)。

1.3 血栓弹力图检测及判断标准

用美国TEG-5000型血栓弹力图分析仪对高岭土、F激活剂、F激活剂+花生四烯酸(arachidonic acid，AA，1 mmol/L)相关通道检测，严格按照说明书操作。各个患者对血小板抑制率发生的情况。(阿司匹林疗效评定标准:花生四烯酸诱导途径血小板抑制率≥50%为有效;<50%为反应低下。氯吡格雷疗效评定标准:腺苷二磷酸诱导途径血小板抑制率≥30%为有效;<30%为反应低下)。

1.4 血液常规及生化检查资料收集

入院空腹血糖、糖化血红蛋白、超敏C反应蛋白、甘油三脂、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血同型半胱氨酸(hcy)、血常规(PLT 计数)、肾功能(BUN、Cr、尿酸)。

1.5 统计学方法

2 结果

共收集资料齐全患者214例，其中男性143例，女性71例，单用阿司匹林40例，单用氯吡格雷12例，二者合用162例。

2.1 抗血小板药物抵抗的发生率

单用阿司匹林组药物抵抗发生率为30%，双抗组阿司匹林抵抗率为9.3%，二者相比差异有统计学差异。单用氯吡格雷组药物抵抗率为50%，双抗组中氯吡格雷抵抗率为29.6%，二者相比差异无统计学差异。两种药物合用同时发生抵抗4.3%(7例)。双抗用药中泰嘉抵抗率为34.1%，波立维抵抗率为28.1%，二者比较无统计学差异，单抗组泰嘉和氯吡格雷例数较少，未再进一步对比，见表1。

表1 抗血小板药物抵抗率

2.2 血小板抵抗的危险因素

根据AA途径血小板抑制率分为阿司匹林敏感组和阿司匹林抵抗组；根据ADP途径血小板抑制率为氯吡格雷敏感组和氯吡格雷抵抗组，对各组数据进行两两比较。

对阿司匹林敏感组、抵抗组和氯吡格雷敏感组、抵抗组数据进行两组间比较,包括性别、年龄、BIM、高血病、糖尿病、吸烟史、饮酒史、空腹血糖、糖化血红蛋白、餐后2 h血糖、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总胆固醇、肌酐、C反应蛋白、血小板计数、尿酸、尿素氮、甘油三脂。结果提示阿司匹林敏感组与抵抗组上述指标无统计学差异(P>0.05)。氯吡格雷敏感组和抵抗组在吸烟和性别上有统计学差异(P<0.05)，其余各指标无差异,见表2。

3 讨论

3.1 抵抗发生率

通过实验室方法检测出的抗血小板聚集药物的抵抗，称之为实验室药物抵抗，口服抗血小板聚集药物出现缺血性事件的复发，称之为临床药物抵抗[2]。目前较多的临床研究表明试验室药物抵抗与缺血性事件的发生存在明显的相关性，一项关于805名急性缺血性中风患者的前瞻性研究表明[3]，阿司匹林血小板反应性高(Highon-aspirin platelet reactivity，HAPR)与中风、心肌梗死和血管死亡的1年复发风险增加有关，卒中风险增加48%。另一项荟萃分析表明[2]，经生物化学鉴定为实验室阿司匹林耐药的患者更有可能对阿司匹林产生临床耐药，因为被鉴定为实验室阿司匹林耐药的患者，复发性心血管事件的风险明显增高。这与Krasopoulos等人[1]的荟萃分析结果相似，均证明了发生药物抵抗与临床发生缺血性事件存在相关性。

目前对于抗血小板聚集药物发生抵抗尚未有统一的评判标准，不同的实验测量方法和评判标准，使得阿司匹林抵抗发生率波动在0.4%-70%之间[4]，氯吡格雷耐药的频率从2.5%到72.5%不等。本研究结果显示阿司匹林抵抗率为13.4%，氯吡格雷抵抗率为31%，与文献报道相符。氯吡格雷抵抗率明显高于阿司匹林，因为从药物作用机制上，阿司匹林直接抑制过氧化物酶而发挥抗血小板作用，而氯吡格雷是一种药物前体，通过肝细胞色素P450酶转化为活性代谢物发挥抗血小板聚集作用。

表2 阿司匹林和氯吡格雷抵抗组和敏感组危险因素

*P<0.05有统计学差异。

本研究结果提示氯吡格雷比阿司匹林发生药物抵抗率更高，且发现联合氯吡格雷较单用阿司匹林组，发生药物抵抗率降低。既往有研究报道[5]CYP2C19*2在中国人群中出现的频率(30%)是黑人(17%)和白人(15%)的两倍，CYP2C19*3在中国人群中出现的频率约为5%，但在黑人和白人中出现的频率不到1%。而该功能基因为氯吡格雷发生药物抵抗的重要因素，阿司匹林抵抗与该基因缺失无相关性，因此考虑CYP2C19基因突变是氯吡格雷在中国人群中较阿司匹林发生药物抵抗发生率高的原因 。阿司匹林和氯吡格雷药理作用机制不同，阿司匹林通过抑制环氧化酶(COX)来抑制血小板聚集，而氯吡格雷通过ADP受体依赖途径降低血小板活化，二种途径之间有相互协同作用，因此合用较单用阿司匹林抗血小板聚集作用更强[6]。

3.2 发生药物抵抗的影响因素

对于当前的临床研究总结发现抗血小板药物抵抗的因素主要包括细胞和临床因素，细胞因素主要与基因多态性相关；临床因素包括不遵医嘱、剂量不足、药物的相互作用、疾病的严重程度、吸烟、高脂血症、高血糖、高血压、性别等因素[7-9]。

代谢综合征是阿司匹林耐药的重要危险因素[10]，代谢综合征包括：腹部肥胖、高脂血症、高血压糖尿病。与阿司匹林敏感患者相比，阿斯匹林耐药患者舒张压、FG和TG水平升高，HDL-C水平下降。然而，这些差异并不显著。一些研究表明阿司匹林抵抗与吸烟、高血压、血脂异常、血红蛋白A1c水平、体重指数、c反应蛋白、年龄和女性性别有关。在426例患者中[11]，24.4%的患者表现出阿司匹林耐药，35.9%的患者表现出氯吡格雷耐药，19.2%的患者同时表现出阿司匹林和氯吡格雷耐药。在多因素分析中，糖尿病和高水平的低密度脂蛋白胆固醇是阿司匹林耐药的独立危险因素，而糖尿病是氯吡格雷耐药的唯一独立危险因素[9]。本研究在阿司匹林敏感组和阿司匹林抵抗组之间关于这些公认的发生药物抵抗的因素分析结果并未发现有明显的统计学差异。

对于氯吡格雷发生药物抵抗最重要的影响因素基因多态性和药物的相互作用。另外有研究表明[12]，香烟烟雾增加cytchrome P450活性(由多环芳烃介导)，对氯吡格雷治疗的患者的预后可产生积极影响，也被称为吸烟者悖论。特别是，尽管吸烟者与非吸烟者相比，缺血性复发的发生率仍然较高，但对急性冠脉综合征(ACS)患者或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者的研究表明，氯吡格雷治疗在吸烟者中具有更大的相对益处。这主要是由于吸烟是细胞色素(CYP) P450 1A2和2B6的诱导因子，而细胞色素(CYP)是参与氯吡格雷代谢的肝酶，导致吸烟者血浆中氯吡格雷活性代谢物水平升高，与非吸烟者相比，吸烟者血小板抑制作用增强。与本研究结论相符合，本研究结果亦提示吸烟者与不吸烟者发生氯吡格雷药物抵抗有明显统计学差异而吸烟者中以男性居多，考虑为氯吡格雷敏感者男性多于女性的原因。JUN-FENG SU[13]等人研究共纳入了缺血性脑血管病303例;其中氯吡格雷抵抗组51例(16.83%)，氯吡格雷敏感组 252例(83.17%)。氯吡格雷抵抗组高血压、糖尿病、钙通道阻滞剂(CCB),β-receptor阻滞剂和质子泵抑制剂的使用,和肌酐、空腹血糖、同型半胱氨酸(HCY)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)和甘油三酯水平明显高于氯吡格雷敏感组。本研究并未发现氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷敏感组在这些常见的危险因素之间有明显差别。

3.3 波立维和泰嘉对比

本研究同时对国产泰嘉和进口波立维两种通过ADP途径抑制血小板聚集的药物进行抑制率的比较，发现两者之间无统计学差异。既往有研究[14]证实在冠状动脉支架术后患者中发现两种药物疗效相同，泰嘉与波立维在脑卒中发生率、靶血管重建率、外周动脉闭塞、出血事件发生率之间无显著差异。两种药物在治疗冠心病患者当中,有着相同的治疗效果和不良反应，泰嘉治疗价格更低，更容易被患者接受，值得临床推广应用，但在缺血性脑血管病患者当中还需要更多的临床研究证实。

综上，对于长期接受抗血小板聚集治疗的患者，应尽早行实验室检测评估患者对药物的反应性，并为制定个体化抗血小板治疗方案提供依据，以期到达最佳治疗效果及减少不良反应。