中医药防治肿瘤放化疗后骨髓抑制的用药规律分析

祝微 王文娟 周杰 段延萍

国际癌症研究署发布的最新数据显示中国癌症死亡人数占全球癌症死亡总人数的27.7%[1]，放化疗虽能改善癌症的临床症状，但其发挥作用的非特异性机制又使得毒副作用相对加重[2]。骨髓抑制是放化疗的常见毒副作用之一，也是癌症治疗中诸多不良反应的主要来源[3]。目前，骨髓抑制的治疗主要以CSF、成分输血、造血干细胞移植为主[4]，费用昂贵且无法保护骨髓。因此，如何能有效预防放化疗对骨髓造血功能的损伤，促进受损造血功能的修复，成为了癌症放化疗过程中亟待解决的问题。大量临床研究表明中医药对放化疗后骨髓抑制具有良好的疗效，但不同医家的治疗思路不尽相同，处方思路灵活多变，用药规律尚未明了，因此亟需进行深入探究。本文收集放化疗后骨髓抑制的中医药临床研究文献，运用古今医案云平台[5]的多项功能进行用药规律分析，以期为临床防治放化疗后骨髓抑制提供借鉴。

1 材料与方法

1.1 检索策略

以(中医药)AND (放化疗)AND(骨髓抑制)为检索式，对1988年1月1日至2019 年3月31日中国知识资源总库(CNKI)进行计算机全文检索。通过筛选共收集符合纳入标准的文献881篇，其中包含中药处方共901个，去除重复处方后涉及方剂452首、中药335味，应用古今医案云平台V1.5.7进行数据挖掘分析。

1.2 纳入标准

对检索出的文献按照以下标准进行筛选：有明确放化疗后骨髓抑制指征、使用方药组成明晰，有疗效记录的临床文献。

1.3 排除标准

剔除以下几类文献：总结分析类文献，如Meta分析；综述类文献；纯西药治疗文献；实验类文献。

1.4 数据标准化

对最终纳入的文献进行整理，筛选出其中的治疗方剂或中成药，将各方药的药物组成录入到Excel(家庭和学生版2016)中，并进行3次核对。在古今医案云平台V1.5.7(个人版)医案统计分析模块中，运用医案标准化模块，将数据批量导入至医案标准库并进行标准化处理。如：“血人参”标准化为“人参”，“薏仁米”标准化为“薏苡仁”，“旱莲草”标准化为“墨旱莲”， “熟地黄”标准化为“熟地”，部分药物名称含不明确的炮制方法或含有产地名称则规范为通用药名，如“生半夏”标准化为“半夏”，“怀山药”标准化为“山药”等。将标准化后的数据加入分析池，进行后续分析。参考标准：《中华人民共和国药典》(2015年版)、《中药大辞典》(上海科学技术出版社, 2006年版)、《中药学》(中国中医药出版社, 2002年版)、《中华本草》(1999年版)。

1.5 统计学处理

使用古今医案云平台V1.5.7(个人版)的数据挖掘模块，进行多项数据分析，包括方药频次统计、中药属性分析、关联分析、卡方检验、层次聚类分析等。方药频次统计即为方剂和中药的使用次数和频率(频次÷总处方数)的统计；中药属性分析包括对中药的四气、五味、归经以及功效进行归类，并且进行频次统计；关联分析可以揭示两两药对之间的关联关系；使用卡方检验对方药中的药对进行独立性检验，以α=0.05水准，P<0.05则拒绝零假设，药对间不独立，关系密切，否则，接受零假设，药对间独立；利用层次聚类分析对使用频次较高的中药进行层次聚类分析得出常用中药的分类，进行更加深入的用药规律挖掘。

2 结果

2.1 方药频次统计

对881篇文献中使用的方剂或中成药进行频次统计，其中使用频次≥10的方药共12个(见表1)，包括方剂4首、中成药8种，中成药以注射剂居多。使用频次最高的方剂为八珍汤，共29次，为3.22%。

表1 防治放化疗后骨髓抑制的 高频方剂或中成药(频次≥10)

对881篇文献中涉及的中药进行频次统计，其中使用频次≥40的中药共有39味(见表2)。这些高频次中药的功效主要为补气、补血、补肾养阴、补肾温阳、理气消食和胃、清热利湿化痰等。其中使用频次最高的中药为黄芪，共562次，使用频率为63.79%。

表2 防治放化疗后骨髓抑制的高频药物(频次≥40)

2.2 中药属性分析

2.2.1 中药四气统计 对881篇文献中涉及的全部中药进行四气统计分析，中药四气分布情况见图1的雷达图，中药四气频次见表3。可见中医药防治放化疗后骨髓抑制的用药以温性药物最多，共计2175次，其次为平性药物、微温性药物。

图1 中药四气分布雷达图

表3中药四气频次表

序号四气频次序号四气频次1温21756凉3642平16277平2933微温10388大热564微寒6489热375寒44210大寒32

2.2.2 中药五味统计 对881篇文献涉及的全部中药进行五味统计分析，中药五味分布情况见图2的雷达图，中药五味频次见表4。可见中医药防治放化疗后骨髓抑制的用药以甘味药物最多，共计5037次，其次为苦味药物、辛味药物。

图2 中药五味分布雷达图

2.2.3 中药归经统计 对881篇文献涉及的全部中药进行归经统计分析，中药归经分布情况见图3雷达图，中药归经频次见表5。可见中医药防治放化疗后骨髓抑制的用药多归属脾经，共计3757次，其次归肝经、肾经。

表4 中药五味频次表

图3 中药归经分布雷达图

表5中药归经频次表

序号归经频次序号归经频次1脾37577大肠3312肝27798胆2173肾27619膀胱1884肺272010心包995心213911小肠666胃162612三焦41

2.2.4 中药功效统计 对881篇文献涉及的全部中药进行功效统计分析，中药功效频次前20者见表6。可见中医药防治放化疗后骨髓抑制的用药以具有生津养血功效的中药居多，共计为740次。

2.3 中药配伍分析

2.3.1 关联分析 采用关联规则对452首方药进行统计分析，以挖掘药物组合规律。以置信度≥80%，支持度≥10%为条件进行筛选，共得到40条药物的关联组合(见表7)，其提升度均>1，提示药物组合之间均呈正相关。其中以“当归-黄芪”的同现频次最高，其次是“党参—黄芪”“茯苓—白术”。

2.3.2 卡方检验 对452首方药进行卡方检验，以分析药物配伍规律特点。满足P<0.05的药对共有2684对，其中共现病案数>150的高频药对有14对(见表8)，且均P<0.01，说明这14对中药在防治放化疗后骨髓抑制的中药配伍中具有极为密切的关系。14对中药中以“当归—黄芪”药对的病案同现数为最高，其次为“黄芪-白术”“党参-黄芪”“白术-茯苓”等。

2.4 中药层次聚类分析

对335味中药中频次排序前20的中药进行层次聚类分析，结果见图4。可见，高频药物以距离≥20为界可以聚为三大类，三大类可分为6组。第一大类只包含1组，且只含一味药物：黄芪；第二大类包含2组，分别为第1组：当归、熟地、白芍，第2组：党参、甘草、白术、茯苓；第三大类包含3组，分别为第1组：人参、淫羊藿、阿胶、大枣，第2组：鸡血藤、女贞子、补骨脂、黄精，第3组：枸杞子、菟丝子、山药、陈皮。

表6 中药功效频次表(前20)

表7 452首防治放化疗后骨髓抑制的中药处方药物关联分析

续表

图4 20味高频药物层次聚类分析图

表8 防治放化疗后骨髓抑制的高频中药药对

3 讨论

中医认为治疗肿瘤的放化疗手段属于热毒之邪，耗伤人体气血阴阳、损伤脏腑功能，患者多见头晕、疲倦、恶心呕吐、出血等症状，其基本病机为脾肾不足，气血两虚[6]。本研究共收集881篇中医药防治放化疗后骨髓抑制的临床文献，其中包含中药处方共901个，去除重复处方后涉及方剂452首，中药335味。经分析，治疗骨髓抑制的高频方剂主要有八珍汤、当归补血汤等，中成药则以参芪扶正注射液、参麦注射液等较常用，上述方药以健脾益气生血、补肾滋阴养血为主要功效，与骨髓抑制的基本病机相契合。相关文献已证实，八珍汤能有效促进骨髓损伤小鼠造血功能重建[7]，参芪扶正注射液、参麦注射液可明显改善恶性肿瘤患者放化疗后造血功能[8-12]。

经统计在335味防治放化疗后骨髓抑制的中药中，使用频次较高的有黄芪、当归、白术、党参、枸杞子等，这些中药的功效以健脾益气、补肾养血为主，是临床治疗脾肾不足、气血两虚证的常用中药。经剂量分析，黄芪的平均用量最大。中医认为“有形之血不能速生”，故重用黄芪，大补肺脾之气，使有形之血生于无形之气，达到补气生血的目的。现代药理研究显示，黄芪中的黄芪多糖可有效降低粒单系细胞凋亡，从而能促进造血[12]。

对881篇文献中涉及的全部中药进行属性分析显示：放化疗后骨髓抑制的中医用药以温性药居多，这与《素问·至真要大论篇》“劳者温之，损者温之”的虚损类病证的治则相一致；中药五味以甘味居多，“甘”味的基本功效为能补、能缓、能和[13]，《素问·藏气法时论篇》有“甘入脾” 的阐述，《灵枢·邪气脏腑病形》曰：“阴阳形气俱不足……而调以甘药也”，均提示甘味药可以调补脾胃，以补诸不足；中药归经以归脾经者居多，其次为肝、肾经，《景岳全书》中“血者水谷之精也……生化于脾”提示脾为气血生化之源，《诸病源候论·虚劳诸候·虚劳精血出候》“肾藏精，精者，血之所成也”提示肾精化血，此外肝藏血、精血同源，可见血的化生与脾肾肝的功能密切相关，中药归经入脾肾肝三脏，可从多方面共同促进血的化生；中药功效分析显示用药以生津养血为主，多辅以益气、行滞、解毒中药，因放化疗属热毒之邪，热盛则伤津液，而津血同源互化，故放化疗可造成机体津血耗伤，同时“药毒”还常与瘀血、癌毒互结[14]，因此治疗时应生津养血为主，兼以益气、行滞、解毒之法，标本同治，使瘀毒祛而新血生。

对881篇文献中涉及的452首方药进行关联分析和卡方检验，得出中药配伍组合规律如下：关联组合中同现频次最高的三组药物分别是“当归—黄芪”“党参—黄芪”“茯苓—白术”，提升度均>1，表明高频药物组合之间均呈正相关关系；同时经卡方检验，三组药物均P<0.01，表明三组高频药物组合具有极为密切的关系。“当归—黄芪”为当归补血汤的经典配伍，二者共奏补气生血之功效，实验研究也证实黄芪当归配伍可有效促进造血功能恢复[15]；“党参-黄芪”药对是补中益气汤的经典配伍，合用可加强健脾益气的功效；“茯苓—白术”药对是四君子汤的经典配伍，二药合用健脾益气、利水渗湿。对高频药物组合进行分析发现，功效多以健脾益气、滋阴养血为主。

对文献中的中药数据进行聚类分析，发现高频中药可以聚为6组，分别是第1组单味药健脾益气固表之黄芪；第2组为养血和血的四物汤去川芎；第3组为健脾益气的四君子汤；第4组为人参、淫羊藿、阿胶、大枣，四药合用益气养血；第5组鸡血藤、女贞子、补骨脂、黄精，四药合用滋阴养血，实验研究显示，鸡血藤中的活性成分儿茶素可加速造血细胞的增殖分化[16]；补骨脂中含有的补骨脂素具有提高小鼠造血功能的作用[17]；第6组枸杞子、菟丝子、山药、陈皮，四药合用肝脾肾同调、益精养血和胃。

综上所述，防治放化疗后骨髓抑制的中医用药多以健脾益气生血、补肾滋阴养血为法，药物多味甘、性温、归脾经，在生津养血的同时还需佐以益气、行滞、解毒等法，扶正为主祛邪为辅，标本兼顾。本研究利用数据挖掘方法探究放化疗后骨髓抑制的中医用药规律，分析结果表明用药规律与骨髓抑制的中医病因病机特点十分契合，既充分显示了中医辨证论治的特点，也为临床治疗用药及实验研究的开展提供了一定的借鉴。