Keratograph 5M眼表综合分析仪观察鼻咽癌放疗患者泪膜及睑板腺功能的变化

张俐娜 李肖春 吕志刚* 胡望远 周玲

放 射 治 疗 是 鼻 咽 癌（nasopharyngealcarcinoma，NPC）的主要治疗手段，但放疗对放射区组织器官的损害广泛而持久，影响放疗后患者的生存质量。放疗的眼部并发症有干眼症、放射性白内障、放射性视网膜病变及放射性视神经病变。其中干眼症会引起眼部不适及视功能障碍。既往相关研究多采用泪膜破裂时间、泪液基础分泌量等传统检测手段［1-4］，作者采用Keratograph5M非侵入性眼表综合分析仪（德国Oculus公司）进行非侵入式泪河高度（NITMH）、首次泪膜破裂时间（NITBUTf）、平均泪膜破裂时间（NITBUTav）、睑板腺缺失评分、泪膜脂质层厚度分级等测定，为鼻咽癌放疗患者睑板腺功能障碍及干眼的早期诊断和治疗提供更充分的客观依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集2016年1月至2017年12月本院因鼻咽癌接受放射治疗半年内的患者25例（50只眼），其中男16例，女9例，平均年龄（55.56±8.96）岁。根据患者放疗方案，勾画靶区，计算眼表接受放射剂量，最小值为（0.74±0.37）Gy，最大值为（9.65±2.81）Gy，平均值为（3.06±1.06）Gy。另选择本院同期眼科就诊的非鼻咽癌放疗患者30例（60只眼）为对照组，其中男19例，女11例；平均年龄（58.02±9.32）岁。排除标准：有眼部外伤或手术史；急性结膜炎、角膜炎、睑缘炎、翼状胬肉患者；有其他影响泪液分泌的全身疾病；半年内局部或全身曾使用抗青光眼药物、阿托品、新斯的明、人工泪液等影响眼表功能的药物；2周内有上呼吸道感染史；放疗前配戴角膜接触镜史；既往放化疗病史。本项目经本院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法检查设备为Keratograph5M非侵入性眼表综合分析仪（德国Oculus公司）。全部检查由同一位眼科专科技师操作。在同一房间内接受检查，检查室内的灯光照明亮度、湿度保持一致。检查时，受检者的下颌放置于眼表综合分析仪的纸托架上，调节分析仪升降台及托架至适合的高度，让受检者的眼睛抵近托架上方的Placido环，并嘱受检者注视位于圆环中央红色的指示灯，眨眼2~3次后嘱其尽量保持眼睛睁开并快速检查，使用脚踏进行图像采集并自动进行分析计算，然后分别翻转患者上下眼睑进行睑板腺拍摄。调整仪器聚焦于泪膜脂质层，嘱患者自然眨眼状态下拍摄5~8s视频进行泪膜脂质层厚度检测。Keratograph5M非侵入性眼表综合分析仪检查均先测右眼，再测左眼，连续测量3次，取其平均值纳入统计。检查项目包括：NITMH、NITBUTf、NITBUTav、睑板腺缺失评分、泪膜脂质层厚度分级等干眼检测项目，以完整反映泪膜稳定性和泪液分泌功能。

1.3 评价指标（1）Keratograph5M非侵入性眼表综合分析仪的干眼分级标准［5］：正常（分级标准为0）：NITBUTf≥10s且NITBUTav≥14s；可疑干眼（分级标准为1）：NITBUTf为6~9s且NITBUTav为7~13s；干 眼（分 级 标 准 为2）：NITBUTf<5s且NITBUTav≤7s。（2）泪河高度（NITMH）测量：在6点方位测量，以0.2mm为临界值，将测量所得的3次结果取平均值为最终的测量结果。（3）睑板腺缺失评分：采用红外光源观察睑板腺形态，拍摄照片后系统自动分析并得出量化值并评分：0分：睑板腺未见缺失；1分：睑板腺缺失范围≤1/3；2分：1/3<睑板腺缺失范围≤2/3；3分：睑板腺缺失范围>2/3。（4）泪膜脂质层厚度分级：根据脂质层的颜色、结构是否均匀、有无颗粒状物进行分级。1级：薄脂质层的特点为脂质层较为模糊，颜色灰暗；2级：正常脂质层的特点为脂质层清晰，色彩丰富；3级：厚脂质层的特点为脂质层高度清晰，色彩非常丰富。

1.4 统计学方法采用SPSS19.0统计学软件。计量资料以（±s）表示，两组间比较采用t检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者泪河高度和泪膜破裂时间比较见表1。

表1 两组患者泪河高度和泪膜破裂时间比较（±s）

表1 两组患者泪河高度和泪膜破裂时间比较（±s）

组别 n NITMH（mm） NITBUTf（s） NITBUTav（s）放疗组 50 0.20±0.04 5.08±3.28 7.95±5.35对照组 60 0.21±0.03 8.26±3.09 11.34±5.85 t值 -0.447 -5.221 -3.138 P值 0.656 <0.001 0.002

2.2 睑板腺缺失评分放疗组患者睑板腺缺失评分为（1.62±1.02）分，对照组患者睑板腺缺失评分为（0.97±1.05）分，放疗组睑板腺缺失评分高于对照组，差异有统计学意义（Z=-3.213，P=0.001）。见表2。

表2 两组患者睑板腺缺失评分比较（n）

2.3 两组患者泪液脂质层厚度分级放疗组患者泪液脂质层厚度分级为（1.86±0.77）级，对照组患者泪液脂质层厚度分级为（2.15±0.68）级，放疗组泪液脂质层厚度分级低于对照组，差异有统计学意义（Z=-2.029，P=0.042）。见表3。

表3 两组患者泪液脂质层厚度分级比较

3 讨论

放射治疗是目前治疗鼻咽癌的首选方法［6］，随着放疗技术的进步和综合治疗手段的应用，患者生存率得以提高。但放疗对鼻咽癌患者造成的并发症广泛而持久，严重影响放疗后患者的生存质量。放射性干眼症是鼻咽癌放射治疗的常见并发症。

干眼症是泪液和眼表的一种多因素疾病，由于各种原因导致的泪液质或量的异常，或泪液流体动力学异常引起的泪膜不稳定和眼表损害［7］，可引起患者眼部干涩不适及视力障碍。李雁杰［1］研究发现鼻咽癌患者在放疗过程中及放疗后出现不同程度的结膜充血，眼部干涩等症状。李华平等［2］研究认为放射性干眼症的出现与泪腺体积无关，与放疗次数相关，放疗次数增加，出现放射性干眼症的几率增加，泪腺平均剂量、治疗方式、年龄是放射性干眼症的危险因素。张庆平等［3］发现鼻咽癌放疗期间发生角膜上皮损伤可能与个体对辐射的敏感性差异有关，但无明显畏光、流泪、疼痛等刺激症状，可能与角膜感觉神经损害有关。Woo等［4］对接受眼周放疗的28例患者进行研究，发现眼周放疗会引起睑板腺功能障碍，影响泪膜稳定性，导致患者出现严重的干眼症状。

目前临床上传统诊断干眼的方法有SchirmerI试验，荧光素染色泪膜破裂时间等，检查会接触患者眼部，引起患者反射性流泪等不适，文献［8-9］报道测量结果的重复性较差，且易受多种外界因素，如温度、湿度等影响。本研究使用Keratograph5M非侵入性眼表综合分析仪，检测过程中不接触患者眼部，不会引起患者的不适。优势在于非接触，无创，自动检测，无需使用荧光素染色和泪眼试纸条，因此检查时对反射性泪液分泌和泪膜稳定性的影响较小［10］。通过红外摄像系统对睑结膜面进行拍摄，图片经过系统Meibo-Scan增强对比模式处理，对睑板腺缺失情况进行评分。传统睑板腺检查主要是应用裂隙灯显微镜直接观察睑板腺开口，睑缘形态及挤压后分泌物情况，易引起患者不适感且不能观察到除睑缘外其他睑板腺部分的形态［11］。本资料结果显示，放疗组与对照组NITMH比较差异无统计学意义，放疗组患者NITBUTf和NITBUTav均较对照组低，达到了干眼的分级标准。

既往研究发现放射性干眼症的发生率随着总剂量的增加而升高，具有剂量依赖性［12］。Kennerdell等［13］发现放射剂量为24Gy及25.5Gy时，50%患者早期出现轻度干眼及结膜水肿，33%患者出现慢性轻度干眼。当放射剂量>35Gy时，眼表中晚期并发症显著增加［14］。Parsons等［15］发现放射剂量>40Gy时，干眼症的发生率急剧上升。而>57Gy时，几乎所有患者均会出现重症干眼，即角膜混浊、溃疡或血管形成及继发性视力丧失［16］。章敏贵等［17］在动物实验中发现照射总剂量为15Gy时，组织学上表现为泪腺中腺泡细胞数量减少，和泪腺分泌相关的α-平滑肌肌动蛋白、腺体特异水分子通道蛋白5表达减少，而细胞粘合素C、细胞角蛋白8表达增加；病理生理上表现为泪腺组织、细胞结构破坏，炎性细胞的浸润及泪液分泌功能的降低。而使用较小剂量（12Gy）照射时，泪液分泌量无明显下降。作者认为，放疗组患者接受的低剂量照射（平均值<12Gy）未对泪腺造成明显影响，但一定程度上破坏角膜结膜上皮细胞和结膜杯状细胞，进而减少眼表黏蛋白的生成，最终造成患者泪膜成分的破坏，影响泪膜稳定性。

本资料显示，放疗组患者睑板腺腺体丢失情况较对照组明显，脂质层亦更薄。睑板腺腺泡细胞处于不断更新、分化中［18-19］，代谢非常活跃，因此对辐射非常敏感。此外，睑板腺位置表浅，也容易受到辐射影响。放疗引起的睑板腺功能障碍发病机制可能有两种，首先，低剂量照射会使睑板腺腺管及开口过度角化，引起睑板腺阻塞［20］。其次，射线会直接损坏睑板腺组织［21］，进而影响睑板腺分泌物的质和量。也有可能是二者共同作用引起。此外，睑板腺分泌的泪膜脂质层能阻止泪膜的蒸发，因此睑板腺的损伤会影响泪膜的稳定性［18］。随着睑板腺的明显缺失，放疗组患者NITBUTf及NITBUTav较对照组明显缩短。

综上所述，鼻咽癌放疗患者更容易出现眼表细胞的损害和睑板腺腺体丢失，造成睑板腺分泌物质或量的改变，进而引起泪膜稳定性不佳，从而更易引起干眼的发生。通过Keratograph5M非侵入性眼表综合分析仪更加准确、客观地检测，分析鼻咽癌放疗患者产生干眼的原因，有利于早期及时采取针对性的治疗措施对鼻咽癌放疗患者的干眼进行干预。