白球蛋白比值与甲状腺结节相关性分析

张漪婷 叶丁 毛盈颖 窦晓兵* 王苗娟

白蛋白（ALB）和球蛋白（GLB）是人类血浆蛋白中的两种主要成分。白蛋白通常被用来评估机体的营养状态和疾病的严重程度。低白蛋白血症标志着机体低营养状态以及慢性炎症的发生［1］。球蛋白调节免疫反应和炎症反应。其含量增多代表慢性炎性反应的发生，是各种促炎细胞因子的累积暴露所造成的。ALB的降低和GLB的升高，即白球蛋白比值（ALBtoGLBRatio，AGR）倒置，反映慢性炎症的存在［2］。研究表明甲状腺结节（thyroidnodule，TN）的形成与多种促炎因子的增加形成慢性炎症反应密切相关［3］。目前，TN患病率在人群体检结果中的所占比例逐渐增加。本文收集整理并分析体格检查中心共964例健康体检者的相关信息资料，探讨AGR与TN的相关性。

1 资料与方法

1.1临床资料本研究于2018年9月至10月浙江省中医院体检中心进行。共招募964例参与者，其中男500例，女464例，男女比为1.08∶1。纳入标准：当地居住>5年的成年人，3个月内未服用含碘药物，有明确TN诊断结果。排除肝肾功能障碍、心力衰竭、孕妇、哺乳期妇女和患有其他内分泌疾病或者自身免疫性疾病。采用病例对照研究方法分为2组，病例组379例，平均年龄（49.54±12.97）岁；对照组585例，平均年龄（34.99±9.40）岁，两者之比为1∶1.5。本项目经浙江省中医院医学伦理委员会批准，所有参与者均知情同意并签署同意书。这两组年龄和性别等均可比（P>0.05）。

1.2 方法采用综合问卷的方式获取基本信息。采集受试者的外周静脉血样本，Modular（P800）分析仪测定血液生化参数。由专业人员使用7.5MHz换能器（麦迪逊便携式BSA-600）行甲状腺超声检查。结节的定义包括任何与甲状腺实质回声不同的区域。

1.3 统计学方法采用SPSS19.0统计学软件进行分析。计量资料以（±s）表示，组间比较用t检验，计数资料用χ2检验。相关性分析采用Pearsor相关分析，用多元二项logistic回归分析TN与各生化指标的相关性，使用单变量和多变量logistic回归方程计算优势比（ORs），方程中纳入的不同变量与TN的相关性用95%置信区间（CIs）进行评估。将混杂因素纳入函数方程以避免其造成的影响。全部统计检验均为双尾检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料分析964例参与者，平均年龄（37.56±11.40）岁，检出TN者379例，TN患病率为39.3%（379/964）。根据超声甲状腺结节标准诊断，共205例女性和174例男性为TN（+）。然而，在TN（-）组中，有269例女性和326例男性。女性TN患病率44.2%（205/464），男性TN患病率34.8%（174/500），女性患病率比男性患病率高，差异有统计学意义（P<0.05）。按性别分组比较，在女性人群中，年龄、AGR、总胆固醇（TC）、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、血糖、碱性磷酸酶等在有无TN组间差异有统计学意义（P<0.05），而高密度脂蛋白胆固醇（HDL）、尿酸、肌酐等在有无TN组间差异均无统计学意义（P>0.05）。且TN（+）组平均年龄（P<0.001）、TC（P<0.001）、TG（P<0.001）、LDL-C（P<0.001）、血糖（P<0.05）、尿酸、碱性磷酸酶（P<0.001）均大于TN（-）组。而AGR（P<0.001），HDL-C、肌酐在TN（+）组均降低。在男性人群中，年龄，AGR、血糖在有无TN组间差异有统计学意义（P<0.05），而TC、TG、LDL、碱性磷酸酶等在有无TN组间差异均无统计学意义（P>0.05）。且TN（+）组平均年龄（P<0.001）、TC、TG、血糖（P<0.05）、尿酸、碱性磷酸酶均大于TN（-）组。而AGR（P<0.001），HDL、肌酐在TN（+）均降低（见表1）。

表1 按性别分层在有无TN组的各实验室指标比较（±s）

表1 按性别分层在有无TN组的各实验室指标比较（±s）

注：与TN（-）比较，*P<0.05，#P<0.01

项目男（n=500） 女（n=464）TN（-）（n=326）TN（+）（n=174）TN（-）（n=259）TN（+）（n=205）年龄（岁） 35.01±9.04 43.06±12.67# 34.95±9.86 40.25±13.14#AGR 2.24±0.21 1.89±0.18# 1.92±0.25 1.88±0.23#TC（mmol/L） 4.57±0.90 4.69±0.90 4.31±0.75 4.63±0.86#TG（mmol/L） 1.63±1.17 1.75±1.04 0.94±0.46 1.22±0.79#LDL-C（mmol/L） 2.71±3.03 2.56±0.76 2.23±0.66 2.53±1.07#HDL-C（mmol/L） 1.34±2.18 1.20±0.28 2.10±0.37 1.43±0.31血糖（mmol/L） 5.18±1.22 5.46±1.76* 4.97±1.13 5.05±0.97*尿酸（μmol/L） 363.56±73.91 371.43±76.43 259.93±58.62 267.47±58.30肌酐（μmol/L） 72.26±9.23 70.90±10.32 50.70±7.77 50.54±7.31碱性磷酸酶（U/L） 63.72±21.16 64.90±22.11 50.90±20.25 55.93±22.25#

2.2 生化指标分析TN（+）AGR水平略低于TN（-）组，两组比较差异有统计学意义（P<0.001）；两组TG、TC水平比较，TN（+）组均高于TN（-）组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组尿酸、血糖、LDL比较，差异无统计学意义（P>0.05）（见表2）。

表2 两组生化指标比较（±s）

表2 两组生化指标比较（±s）

组别 AGR（μmol/L）尿酸（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）血糖（mmol/L）TC（mmol/L）LDL（mmol/L）病例组(n=379) 1.89±0.21 315.32±84.861.46±0.95 5.24±1.40 4.66±0.88 2.55±0.93对照组(n=585) 2.10±0.28 317.52±84.911.32±0.99 5.09±1.19 4.45±0.84 2.51±2.34 t值 13.64 0.34 -2.14 -1.82 -3.64 -0.97 P值 0.000 0.734 0.033 0.070 0.000 0.335

2.3Pearson相关性分析TN与AGR呈现负相关（r=-0.383，P=0.000），与TG（r=0.069，P=0.033）、TC（r=0.116，P=0.000）成正相关。见表3。

表3 甲状腺结节与各指标相关性分析

2.4 Logistic回归分析是否发生甲状腺结节（否=1，是=2），这为因变量，以性别（男=1，女=2）、AGR、TC、TG等参数为独立变量行多元二项逻辑回归分析，结果显示：TN与AGR（P<0.001）、年龄（P<0.001）相关，而与其他指标无相关性（P>0.05）。见表4。

表4 多元二项logistic回归对甲状腺结节相关指标分析

3 讨论

本资料结果表明，TN患病率达39.3%，女性TN检出率高于男性。以往研究报道TN标准化发病率为33.70%（男性31.82%，女性35.35%）［4］。本资料中TN患病率比其他研究报道高，这可能与人群的样本量，地区以及环境、饮食习惯不同有关。近年来，关于TN的危险因素的研究文献较多，但女性TN发病率高于男性的原因尚不完全清楚。较多研究对这一问题的观点不同，其中性激素是解释这种性别差异的重要危险因素［5］。无论是男性还是女性，TN（+）组AGR值均低于TN（-）组，差异有统计学意义（P<0.01）。Pearson相关分析得出，TN与AGR呈负相关（r=-0.383，P=0.000），多元二项logistic回归分析显示，在校正性别和年龄因素后，AGR是TN的独立影响因素（P<0.001），其余参数与TN的相关分析结果与以往文章报道相一致。作为急性损伤炎症反应的一部分，白蛋白浓度随着其他急性期蛋白（如C反应蛋白）浓度的升高而下降［6］。根据先前的研究，低白蛋白血症与系统性炎症反应归因于较多促炎细胞因子和生长因子（如IL-1β，IL-6和TNF）上调，这些生长因子又会调节癌症患者的肝细胞对ALB的合成［7］。Osman等［8］发现，TNF受体超级家族中常见的13B（TNFRSF13B）广泛变异与增强非白蛋白和免疫球蛋白水平的血清基因间存在较强的相关性。有研究报道，近年来AGR作为结肠癌、肺癌、乳腺癌等多种癌症的危险因素，并被用作一个预后指标［9］。较多恶性肿瘤（如乳腺癌、肾癌等），可以通过ALB和GLB进行预测［2，10］。AGR研究已经在临床实践应用中受到越来越多的关注和重视。AGR作为环节中的始动因子参与自身免疫和炎症反应，同时自身氧化应激和炎症反应导致AGR降低，具体机制不明。甲状腺结节代表具有不同分子特征的异质性肿瘤。甲状腺良性结节对应于多发性或单克隆肿瘤［11］。因此，TN可能作为一种异质性肿瘤释放出炎症因子（如IL-6，TNF-α等），使肝细胞对ALB合成减少，使血中ALB水平下降，从而引起AGR倒置。另一方面，TN的形成与免疫及慢性炎症反应有关。甲状腺反复增生，甲状腺滤泡结构被破坏，引起T淋巴细胞和B淋巴细胞的广泛浸润，并表达Fas-L。同时T细胞释放出细胞因子（INF-γ、IL-2、TNF-α等），这些细胞因子刺激甲状腺细胞表面的Fas表达。Fas和Fas-L结合导致甲状腺细胞凋亡。因此免疫及炎症因子可能影响A/G值与TN的关系。综上，甲状腺结节引起炎症因子的局部聚积，引起机体炎症及免疫反应，导致血清AGR降低，并进一步加重甲状腺结节的发生发展。以往研究表明，肥胖是TN的独立危险因素，此外，高血压，空腹血糖，糖尿病前期及糖尿病也往往伴随更高的TN患病率风险［12］。糖代谢受损也被认为是甲状腺体积（TV）增加和TN流行的一个危险因素［13］。所有这些危险因素均是代谢综合征不可分割的一部分。此外，胰岛素耐抵抗是代谢综合征的主要发病机制［14］，这被解释为甲状腺细胞增殖的原因。另外，甲状腺结节化和较大体积的甲状腺在代谢综合征的患者中也有报道［15］。因此本研究为排除代谢综合征对TN以及AGR的干扰，故将该类患者排除在外。

本研究存在一些局限性。首先，血清样本只检测了一次，可能存在差异，这可能影响结果。且一些特定的炎症标志物如CRP和细胞因子在甲状腺结节患者的诊疗中未进行常规检测，无法分析和比较其相关性及预后价值。其次，本资料未分析TN的数量和结节的体积。本研究代表性有限，样本量不足。因此，为评估AGR的预测价值，需要对甲状腺结节进行广泛的多方位研究。

鉴于TN的高发病率和高风险性，探讨TN的危险因素及预测因素十分必要。低AGR值可能是甲状腺检测的一个重要指标。在临床工作中，如AGR水平大幅度降低，应重视TN检查。