非维生素K拮抗剂类口服抗凝药在老年非瓣膜性心房颤动患者中的应用

齐欣

(北京医院心内科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730)

规范的抗凝治疗可有效预防血栓栓塞性并发症，非维生素K拮抗剂类口服抗凝药(NOACs)利伐沙班、阿哌沙班、达比加群、艾多沙班是目前各国指南推荐的一线治疗。NOACs治疗剂量相对固定，半衰期短、起效快，受食物和其他药物的影响相对较小，治疗过程中勿需常规监测凝血功能，便于患者长期治疗，相对于传统的口服抗凝剂华法林是一种很好的治疗选择。

老年患者非常特殊，年龄既是血栓栓塞事件的独立危险因素，也是出血的独立危险因素。与年轻人相比，老年人常常有衰弱，经常有肾脏和(或)肝功能障碍，合并疾病多，合并用药多。有研究显示，出血风险在55岁左右开始超过缺血性中风，而这一趋势在75岁左右急剧增加[1]。虽然NOACs在老年人中应用较多，但NOACs目前还没有设计合理、完全针对老年人的随机对照试验，从普通人群得到风险-收益比的推断并不一定适合老年患者。其相对的有效性和安全性尚未在老年人中得到证实，对老年人来说是否是最适当的口服抗凝药物仍存在不确定性。例如，这些随机对照研究纳入的≥75岁的患者数量非常有限，从ARISTOTLE的31%到ROCKET-AF的44%不等，不反映日常临床实践中心房颤动(AF)的年龄分布[2-5]，参与随机对照试验的老年患者相对较健康，与真实世界中的老年人相比，共病较少，身体功能较好。目前已有学者对NOACs的随机对照试验进行荟萃分析，回顾和量化NOACs在老年人群中的相对疗效和安全性。

1 NOACs在65岁以上老年人中的应用

2018年发表的一项有关NOACs在老年心房颤动患者中的有效性和安全性的荟萃分析，主要分析了华法林与不使用华法林以及使用华法林与NOACs治疗≥65岁AF患者的有效性和安全性[6]。此荟萃分析共纳入26项研究，其中10项为华法林与未使用华法林的比较，16项为华法林与NOACs的比较，入选患者均为年龄≥65岁的老年心房颤动患者。结果显示：预防中风和血栓栓塞(TE)，使用华法林优于无抗血栓治疗(RR=0.59,95%CI:0.51～0.76,I2=12.3%,n=8)，优于阿司匹林治疗(RR=0.44,95%CI:0.24～0.64,I2=0.0%,n=5)。使用华法林与不使用抗血栓治疗相比，大出血的风险无显著增加(RR=1.26,95%CI:0.99～1.52,I2=0.0%,n=7)，使用华法林与使用阿司匹林相比，大出血的风险无显著增加(RR=1.20,95%CI:0.91～1.50，I2=0.0%，n=5)。NOACs在卒中/TE预防方面优于华法林(HR=0.81,95%CI:0.73～0.89,I2=56.6%,n=9)，并且与华法林相比，也能降低大出血的风险(HR=0.87,95%CI:0.77～0.97，I2=86.1%,n=9)。同时，NOACs与降低死亡风险相关(HR=0.82,95%CI:0.74～0.90，I2=61.3%，n=5) 。与华法林相比，随着年龄的增长，NOACs预防卒中/TE 风险比呈下降趋势 (r2=0.23,P=0.01)，但是随着年龄增加，大出血(r2=0.20,P=0.0 2)和死亡(r2=0.23,P=0.0 5)的风险比没有明显下降。本文还提示，随机对照试验与真实研究的卒中/TE风险一致，但在大出血风险上不一致，年龄越大，脑卒中/TE的相对危险度越低，但是大出血的风险没有减低。所以对于65岁以上老年人，要根据实际情况评估抗凝治疗的获益与风险。

2 NOACs在75岁以上老年人中的应用

根据目前指南的CHA2DS2-VASc评分，年龄≥75岁为2分，女性为1分，因此所有≥75岁的心房颤动患者均建议接受NOACs治疗，无论是否存在其他危险因素。

2019年Caldeira等[7]发表了一项针对75岁以上非瓣膜性心房颤动老年人应用NOACs的荟萃分析。此文仅纳入了发表的四项Ⅲ期随机对照临床试验，ARISTOTLE，RELY，ENGAGE-AF和ROCKET-AF，其中75岁及以上的患者有24 709例，75岁以下的有39 800例。结果显示，对于75岁以上老年患者，在卒中和全身栓塞的风险方面，NOACs与维生素K拮抗剂(VKA)华法林相比，显著降低了26%的风险[RR=0.70,95%CI:0.61～0.80，与VKA相比，需治疗人数(NNT)83,95%CI: 64～124]，并且不同的研究未显示存在异质性(I2=0%)。在年轻患者中，VKA和NOACs有相似的预防卒中和全身栓塞的风险(RR=0.97,95%CI:0.79～1.18)。与年轻患者相比，NOACs在老年患者中显示出更高的疗效(P=0.01，亚组间差异)。在老年人大出血风险方面，NOACs的总体风险与VKA无差异(RR=0.91,95%CI:0.72～1.16)。应注意到这其中的显著异质性(I2=86%)，比如达比加群和利伐沙班在RELY和ROCKET-AF中为中性结果，而艾多沙班和阿哌沙班在老年患者大出血风险方面有显著改善。在年轻患者中，4种NOACs均明显降低了大出血率(RR=0.77,95%CI:0.67～0.89,I2=56%；NNT 88,95%CI:62～185)。无论在年轻和年老的亚组中，出血风险评估都具有显著的异质性，这可能与NOACs的个体差异有关。阿哌沙班和艾多沙班在老年人和年轻人中降低大出血风险是一致的，达比加群在年轻群体中也与出血风险降低相关。

Silverio等[8]在2019年发表的一篇荟萃分析，评价了NOACs与VKA在老年心房颤动患者中的疗效和安全性，并间接比较老年人群中不同NOACs的效果。这项荟萃分析纳入了随机和观察性研究，提供了关于现实世界中抗凝治疗效果的数据。其主要疗效和安全性结果分别是卒中和系统栓塞(SSE)以及主要出血，同时对其他次要结果也进行了分析。该文共包括22项研究，纳入440 281名≥75岁的心房颤动患者。发现NOACs组与VKA组相比，SSE风险显著降低(HR=0.79；95%CI:0.70～0.89)，而大出血者两组没有差异(HR=0.94；95%CI:0.85～1.05)。该文还显示，NOACs降低了颅内出血(HR=0.46；95%CI:0.38～0.58)，出血性脑卒中(HR=0.61;95%CI:0.48～0.79)和致命出血(HR=0.46;95%CI:0.30～0.72)的风险，但胃肠道出血增加(HR=1.46；与VKA比较，95%CI:1.30～1.65)。不同NOACs之间的比较显示SSE差异无统计学意义。但是，利伐沙班组大出血的风险高于阿哌沙班组(HR=1.69;95%CI:1.39～2.08)和艾多沙班(HR=1.37；95%CI:1.14～1.67)，达比加群与阿哌沙班相比，大出血风险增加(HR=1.47；95%CI:1.18～1.85)。

另外一篇Patti等[9]发表的荟萃分析研究了老年人群进行抗凝治疗的临床净效益。文章评估了NOACs和VKA在前瞻性心房颤动PREFER研究和 PREFER延长期登记研究中的老年(≥75岁)患者中的1年临床结果。共收集3 825例老年心房颤动患者的资料，主要观察结果是净复合终点的发生率，包括NOACs(n=1 56)与VKA(n=2 269)的主要出血和缺血性心血管事件。结果显示使用NOACs的净复合终点为6.6%/年，使用VKAs的净复合终点为9.1%/年(OR=0.71;95%CI:0.51～0.99;P=0.042)。与VKA相比，NOACs治疗的大出血率更低(OR=0.58；95%CI:0.38～0.90；P=0.013)，缺血性事件也有所减少(OR=0.71；95%CI:0.51～1.00；P=0.050)。NOACs的大出血事件在高危、低体质指数的患者中以及高龄患者中有减少的趋势(BMI：OR=0.50;95%CI:0.22～1.12;P=0.07。年龄≥85岁:OR=0.44; 95%CI:0.13～1.49;P=0.17)。此文表明，真实世界中，与VKA相比，NOACs的使用在老年心房颤动患者中具有更好的净临床效益，这主要是由于大出血率较低。在体质指数较低或年龄≥85岁的高危患者中，NOACs的大出血在数值上也较低。

3 NOACs在90岁以上老年人中的应用

Giustozzi等[10]发表了一项多中心观察研究，评价口服抗凝药物对90岁及以上老年心房颤动患者的有效性和安全性。此研究纳入了90岁及以上接受NOACs或VKA治疗的非瓣膜性心房颤动患者，主要结果是缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)和全身性栓塞的复合终点。同时对主要出血(MB)，停药和全死因死亡也进行了评估。共纳入546例患者(301例VKAs回顾性队列和245例NOACs前瞻性队列;平均随访404 d)。缺血性卒中/TIA/全身性栓塞的发生率为2.4%/年，MB为5.5%/年。既往缺血性卒中/TIA(SHR=3.47;95%CI:1.54～7.81)和血管疾病(SHR=2.89;95%CI:1.27～6.60)是缺血性卒中/TIA和全身性栓塞的独立预测因子。既往出血(SHR=2.53;95%CI:1.37～4.64)是MB的独立预测因子。NOACs或VKA在缺血性脑卒中/TIA和全身性栓塞(SHR=0.78,95%CI:0.30～2.04)或MB (SHR=1.43,95%CI:0.77～2.65)方面差异无统计学意义。此文提示：口服抗凝药物对90岁以上的心房颤动患者似乎是安全有效的。在接受抗凝治疗的高龄AF患者中，缺血性卒中/TIA和全身性栓塞的发生率相对较低，MB的发生率不容忽视。在这种情况下，NOACs似乎是预防缺血性卒中/TIA和全身性栓塞的合理选择。

Chao等[11]在2018年循环杂志发表一篇有关高龄老年心房颤动患者口服抗凝治疗(OAC)的一项全国性队列研究，调查缺血性中风和颅内出血(ICH)的风险和OAC治疗高龄(≥90岁)AF患者的临床净效益。研究使用的是中国台湾国民健康保险研究资料库，入选患者为从1996—2011年，11 064例和14 658例年龄≥90岁且未接受抗血栓治疗的AF患者与未接受抗血栓治疗的非心房颤动患者，两组之间进行了缺血性中风和脑出血的风险比较。将心房颤动患者(15 756例)分为3组(无治疗组、抗血小板药组、华法林组)，分析卒中和ICH的风险。并进一步比较中国台湾地区2012年至2015年使用华法林和NOACs治疗心房颤动患者发生缺血性卒中和ICH的风险。与非心房颤动患者相比，心房颤动患者发生缺血性卒中的风险增加和类似的ICH风险；在心房颤动患者中，使用华法林可降低卒中风险，与未治疗相比，脑出血风险无差异。与无抗血栓治疗或抗血小板药物相比，华法林具有积极的临床净效益。与华法林相比，NOACs降低了ICH的风险(RR=0.32；95%CI:0.10～0.97)，缺血性中风风险无差异。此文同样证实：在≥90岁的AF患者中，华法林可降低缺血性卒中的风险，并产生积极的临床净效益。与华法林相比，NOACs的ICH风险较低。因此，OAC仍可能被认为是老年患者的血栓预防措施，而NOACs是更好的选择。

虽然根据目前指南，所有≥75岁的心房颤动患者无论是否存在其他危险因素均建议接受NOACs治疗，但是年龄≥75岁这一阈值本身就表明更高的栓塞和更高的出血风险[12-13]。与VKA相比，NOACs的主要优点是颅内出血的风险降低了52%，而主要缺点是胃肠道出血增加了25%[14]。在≥75岁的患者中，与VKA相比，部分服用NOACs患者的胃肠道出血发生率增加(达比加群110 mg 增加38%,达比加群150 mg 增加75%,利伐沙班增加69%,艾多沙班增加 29%)[14-18]。另外一项真实世界的研究也发现，DOACs的安全性随年龄而改变。阿哌沙班和达比加群相对于华法林的消化道出血安全性优势在≥75岁的患者中减弱。而利伐沙班与华法林相比，≥75岁患者的主要消化道出血发生率更高(HR=1.32；95%CI:1.22～1.42)[19]。老年心房颤动患者抗凝治疗临床净获益很多时候主要是通过减少大出血来实现的。

总体来说，在目前的证据链下，NOACs预防老年心房颤动患者卒中或全身性栓塞，与华法林相比，在出血风险相似的情况下，疗效更好，老年患者实际上并没有受到NOACs的伤害，甚示阿哌沙班或艾多沙班对老年患者有额外的临床净效益。因此，在密切监测出血并发症的前提下，推荐老年心房颤动患者合理使用NOACs。