创新性治疗的安全风险与伦理规范

赵 岩

(大连理工大学人文与社会科学学部,辽宁 大连 116024,zhaoyan77@126.com)

技术创新是社会发展和进步的不竭动力，在医疗技术的发展中，同样需要大量的尝试和创新才能不断改良临床技术、提高诊疗水平，从而增进患者受益。在医疗技术的发展和进步中，创新性治疗具有重要的意义，它是在常规的标准治疗不能充分解决重症患者问题时的范式转换。然而，任何技术的发展都具有两面性，创新性治疗在为医疗技术和患者健康带来福利的同时，也伴随着极大的不确定性和风险性，创新性治疗在临床应用中并没有遵循严谨的科学范式和程序，没有充足的科学实验作为支撑，创新性疗法的伦理应用备受争议。

科研自由并非是无限制的自由，任何科技活动都必须有一定的边界，否则就会侵犯人类的基本价值和权利。因此，有必要为创新性治疗确立一个规范的伦理框架，在这个伦理框架中应当结合患者的自主性、知情同意原则、权威医生的专业共识和职业职责、伦理审查机构的作用和创新评价等。临床实践中在缺乏公认的标准疗法的情况下，创新性疗法是对效果较差的传统治疗的合理性背离，是在传统治疗基础上的一种扩大治疗，抑或在不同于标准的情境下使用的传统治疗。本文从介绍创新性治疗的概念和特征出发，论述了创新性治疗存在的必要性以及风险和不确定性，尝试结合我国现状提出了创新性治疗的适用范围、伦理规范和监管框架，以期实现患者的最大利益。

1 创新性治疗的概念界定

创新性治疗(innovative therapy)是指未获得医学共同体的普遍认可，尚处于创造、研发和试验阶段，其治疗效果和副作用尚未得到证实，是一种具有较大的不确定性和风险性的临床应用新疗法。创新性治疗的主要目的是治愈患者疾病、改善患者健康状况，实现患者的最大利益。创新性治疗与医学研究具有相同的专业性质，他们都是实验性质的，但二者具有不同的目标、实现途径和背景，医学研究要遵循严格的科学范式、伦理规范和医学理念，要采用系统的研究方法先后经过动物实验、实验室实验和临床实验等一系列研究试验假说，在充分验证后归纳出普遍性结论，方可进入临床应用中，通过一系列标准试验而获得的普遍化知识促进了医学知识的发展，增进了更广泛人群的受益，而非特定的个人利益[1]。而创新性治疗无法严格按照规范的技术发展路径进行，它是在临床实践中发展起来的一种具有实验性质的创新疗法，创新性治疗不受伦理研究委员会(IRB)的直接管理[2]，它仅仅着眼于特定患者的最大利益，尽管医生通过创新性治疗的过程可能会获得知识的增长和治疗方法的改进，但这都不会动摇医生实施创新性治疗的初衷。创新性治疗一般是在传统医疗和常规医疗无效时或针对某种罕见的发病状况，医生结合丰富的临床经验和相关医疗知识所使用的全新的疗法。

2 创新性治疗的特征

第一，创新性治疗有特定的研究对象。创新性治疗不等同于医学研究，医学研究的受众范围较广，需要对大量的被试者进行一系列的研究试验方可进行临床应用，并且在研究过程中总有一些试验的目的并非是让患者受益，而是为了获取更多科学知识或回答某个研究难题，即科学研究的目的是为了让将来的大量患者受益和获取更多的技术和知识。而创新性治疗仅仅着眼于当前特定患者的最大利益，患者通常是患有某种严重或罕见疾病，常规治疗和标准治疗应用于这类患者身上通常效果很差，甚至无效，这类特定患者苦于在标准治疗中无法获益或获益较小，此时的创新性疗法虽然风险无法预估，但却能给患者带来一丝希望。

第二，创新性治疗的发起者通常是临床医生，而非基础科学工作者。创新性治疗尤其体现在外科手术的治疗过程中，创新性治疗常常由那些具有精湛的医疗技术、丰富的临床经验以及高度责任心的医生发起，正是由于他们认识到传统医疗水平的不足，在治愈或减轻患者病痛及实现患者最大利益的强烈愿望下，促进医生在临床实践中不断创新和发展新的医疗方法，从而促进了医疗技术的发展和社会受益。例如儿童医生罗伯特·格罗斯(Robert Gross)在没有进行线性的临床实验的情况下第一个尝试用手术疗法成功治愈先天性心脏病，他基于丰富的临床经验和对心脏生理的分析，发明了矫正先天性心脏病的创新性治疗方案，后人赞誉他为“心脏手术之父”[3]。因此，在遵循一定伦理原则和医学规则的前提下，适当鼓励创新性治疗是医学技术进步的重要因素。在《赫尔辛基宣言》第32段中指出，医生在治疗患者过程中，若确定传统的治疗方法对患者无效，医生在征得患者的知情同意后，有权利自由使用未经证实的创新性的疗法，只要按照医生的经验判断，这些疗法和措施在很大程度上能够挽救患者的生命、恢复患者健康或减轻患者痛苦，那么医生就可以采取这种非常规的疗法。“在治疗患者时，医生必须自由地使用一种新的治疗方法，如果他认为这种方法能带来挽救生命、恢复健康或减轻痛苦的希望。如果可能，医生应根据患者的心理，在患者得到充分解释后，得到患者的自由同意。在法律上在患者无行为能力的情况下，还应取得合法监护人的同意；在身体上无行为能力的情况下，由合法监护人的许可代替患者的许可；医生还可以将临床研究与专业护理结合起来，其目标是获取新的医学知识，但前提是临床研究必须以其对患者的治疗价值为依据。[4]”

第三，创新性治疗极大地促进了医学的进步和发展，尤其是外科手术的发展更是在很大程度上依赖于创新性治疗。例如，粪菌移植(Fecal Microbiota Transplantation,FMT)正是美国科罗拉多大学医学院的外科医生Ben Eiseman等对4名患有严重伪膜性肠炎的患者实施创新性的粪便移植疗法，结果其中3名患者康复出院[5]。对先天性畸形的婴儿进行外科手术，其解剖结构和畸形情况因患者而异，在这种多变的情况下传统的标准治疗很难完全治愈患者，医生也无法在事先有计划的推演手术及治疗的程序，外科手术中存在着大量的不确定和偶然事件，这就需要医生在应对突如其来的状况时能够冷静的选择针对不同患者的最佳治疗方案，这种针对特定患者的临时性治疗方案中就包含了大量的创新性疗法，临床医生往往在实际应用中发展了外科手术的技术手段，从而极大地促进医学的进步和发展。

第四，创新性治疗具有高度个性化特征，并涉及一些动态的背景。创新性治疗不遵循基础研究的线性模型(动物实验、实验室研究、人体试验、临床试验、临床应用)[6]。相反，创新性治疗根据动态的情境，对不同患者的特定病情和身体状况进行针对性的反思和深入了解，从而采取一种全新的挑战现有治疗范式的新疗法。创新性治疗在方法上不遵循任何常规研究方法，具有较大的随机性和临时性，它仅仅基于少数的经验和资料，将个体患者的最大利益视为治疗的出发点，对患者设计个体化的治疗方案。

第五，创新性治疗具有极大的风险性和结果的不可预知性。创新性治疗具有极大的潜在风险，由于创新性治疗没有遵循严格的实验程序及大量的被试样本，因此与经过大量严格实验的常规治疗相比，其受益大小和风险性难以评估，治疗结果难以预期。然而这种潜在风险与医学研究中的有意为受试者设置风险有着本质的不同，创新性治疗虽然存在较大的风险，但其根本目的在于治疗和改善患者健康状况，而并非为了获取知识或个人利益。例如，干细胞治疗作为一种创新性疗法就充满了危险性，直接将人类胚胎干细胞注入患者身体的治疗方法很容易在人体内进化成肿瘤并永久地融入身体，致癌基因和其他基因片段可能同时携带在体内，对于这些已知的风险，当前还不知道该如何规避，更可怕的是创新性治疗中的未知的风险，即我们根本无法预知治疗究竟会面临怎样的风险。在这种背景下，类似干细胞治疗的创新性疗法究竟该如何实现？创新性治疗的风险会随着知识和经验的增长而发生变化，最初，对于一个范式转变的创新性疗法，医生的知识和经验较少，因而治疗的风险性较高，治疗收益也是无法确定的；而后随着医生的知识和经验的积累，治疗的风险将会减少，而收益增加。创新性治疗与研究相比，其可能产生不利于患者的受益与风险比[7],这是因为创新性治疗中缺乏研究中的结构性保障措施。从事科学研究的医生会接受多个层次的伦理审查，如资助机构、机构审查委员会(IRB)、合作者等，而临床医生在进行创新性治疗的过程中则不需要经过层层伦理审查。这也是导致风险和结果均无法预期的重要因素。然而创新性治疗若通过医学技术专家和伦理专家的鉴定评估而不断完善，在确保该种新的治疗方法的有效性和安全性的前提下，则可以逐渐转变为常规治疗和标准治疗，这个过程是增进医疗技术和推动医疗事业发展的主要方法。

3 创新性治疗的风险成因与伦理困境

任何高新科技的发展都伴随两面性的特征，科技风险已成为现代社会最主要的风险形态，其由科学技术的应用而产生、通过科学语言来表达且最终还要靠科学技术手段来应对[8]。随着生物科技的飞速发展，高新医疗技术为疾病的治疗和人体的健康提供了有力保障，为医学的发展作出了巨大贡献，但同时生物医疗技术的发展也伴随着大量的风险和挑战。创新性治疗作为一种试验和尝试，在应用中往往对患者产生不可预知的伤害，难以有效保障患者安全。

3.1 创新性治疗的风险成因探究

首先，创新性治疗的发起者受到知识积累和经验的限制，极易引发技术风险。技术使用者对技术认识的有限性会直接导致对技术功能的不确定性，进而引发技术风险[9]。赫伯特·西蒙认为，由于个体的记忆、思维以及能力的有限性导致个体的知识储备也是有限的，因此，个体的理性均受制于各种约束条件而成为有限理性，在有限理性的制约下，个体对事物的判断就不得不依靠自己的经验和组织环境[10]。国内也有研究表明，技术情境中的知识要素并非以一种系统的、规范的以及理论的形态存在，而更多的是经验性的、零散的、个人体验性的存在[11]。因此，医生作为医疗技术的使用者在临床技术的应用中，更多的是靠个人的经验积累而并非理论化知识来完成对患者病情的判断以及治疗方法的选择，这种依靠个人经验而作出的选择对解决患者病痛时而有效、时而无效，也即是说，临床医生的经验判断有时会正确治愈患者，有时却会判断出现偏差，导致技术行动的失误，从而引发技术风险。临床实践中的创新性治疗正是在较大程度上依赖于医生的经验判断，医生需要根据患者的体征以及病情发展的趋势对患者的病症做出综合分析和经验判断，在常规治疗无法治愈患者或治疗效果不理想的情况下，介入创新性疗法，由于在创新性疗法中临床医生经验的大量介入，治疗中的失误和风险在所难免。

其次，医生在使用创新性疗法时还可能会受到利益的驱使作出选择，极易引发治疗中的风险事件。从社会学的视角来看，患者与医生之间通常处于地位不对等的状态。患者的病情会使其置于依赖和脆弱的处境，由于患者与医生信息的不对称，患者必须求助于医生，在这种关系下，就给了那些追名逐利的医生或医疗机构以可乘之机来盘剥患者[12]。在现代医学技术不断追求创新的大背景下，技术创新会给医生带来经济或名誉上的巨大利益，因此，临床实践中医生难免会受到利益的驱使，在向患者介绍新的疗法时表现出倾向性和主观偏好，甚至个别医生有时会为了个人利益的最大化，使用额外的诊断和治疗方法，把创新性疗法当作人体临床试验，不告知患者新疗法的风险性，还有的医生直接拿罹患重病的患者进行双盲和对照组以及安慰剂试验等。使得患者处于忍受疾病恶化的痛苦而不自知的情境，潜在地剥夺了患者选择和接受治疗方法的权利，严重威胁了患者的生命健康。

再次，创新性治疗的方法和过程缺乏系统的论证，其本身存在着复杂性、不确定性及超越常规性。创新性治疗往往发生在医生面对临床实际问题时，针对特定患者的特殊病情而突发的灵感和想法，或仅仅基于少量的文献资料而得出的未经实验证实的创新疗法。这种疗法需要大规模的样本实验和进一步的明确验证，才能制定一个广泛适用的操作流程、适用方法以及适用范围[13]。然而由于创新性治疗较多的应用于疑难杂症或突如其来的凶险疫情等，其治疗过程和方法尚不明确，只是凭借医生有限的临床经验和文献搜索而制定。因此，创新性疗法在缺乏医学上严格的系统论证的前提下直接应用于患者，其治疗效果和副作用大小均存在较大的不确定性，而我们仍然要在不确定危险概率的情况下进行尝试治疗，容易给患者带来较大的不可预知的风险[14]。

最后，接受创新性治疗的患者往往对新的疗法有过高的预期，尤其是病情严重或疑难杂症的患者，他们对于自身的病情已经别无治疗方案可选择，因此这类患者极易被“怜悯性使用”新的疗法或药物进行尝试性治疗。这里的“怜悯性使用”是指患者的病情在常规疗法中已经找不到更好的诊疗手段，在这种情境下医生采取新的治疗方法或药物作用于患者，这种新的治疗方法或药物是尚处于未经证实疗效和副作用的试验性阶段[15]。接受治疗的患者往往对于医疗知识的了解和把握是有限的，他们倾向于认为新的疗法和药物的效果往往要好于标准治疗的效果，致使患者在治疗方法的选择上难以作出客观的判断，因此他们一般会同意接受创新性治疗方案。虽然不排除有新的疗法和药物可能会优于常规治疗效果的可能性，但由于创新性疗法尚处于探索性的试验阶段，还无法确知疗法的有效性和适应性，创新性治疗只是医生根据有限的经验和知识积累做出的一种推测性方案，即便排除了医生和患者的主观因素的干扰，其普遍适用性仍有待进一步的验证，治疗后果完全未知。因此，难以有效量化治疗的风险和受益比，更难以做到有效的知情同意，这样的创新性治疗方案直接应用于患者，具有极大的风险性。

3.2 创新性治疗的安全风险与伦理困境

首先，创新性治疗可能为患者带来不可逆的伤害。患者参与创新性治疗往往是在别无选择或绝望的情况下寻找最后生存和健康的希望，这种情况下的患者多数处于现有的标准治疗已经无效，接受新的治疗的方法或许有一丝生的希望，因此，患者容易认同并愿意尝试新的治疗方案，但同时接受创新性治疗的患者也面临着巨大的风险因素，其治疗过程和治疗结果都是完全未知和无法预测的，即便是业务精湛的医生也很有可能在创新性治疗过程中遇到不可控和突发事件，从而对患者健康造成不可逆的伤害甚至剥夺患者生命。

其次，创新性治疗可能导致医患关系紧张，并引发一系列社会问题。创新性治疗的根本目的是一切以患者的利益为中心，然而临床实践中不排除有的医生或医疗机构为了谋取私利，在患者不完全知情的情况下实施创新性治疗。有些医生为了追求个人学术地位、创新医学知识、丰富临床经验、满足科学探索欲望、提升职称地位或赢得业内声誉，甚至是为了从关联的医药企业或医疗器械公司获取一定经济报酬等个人利益而积极主动的诱导患者接受创新性治疗。医生可能在患者及其家属不完全知情的情况下将患者作为试验品以谋取私利，这种利益动机的驱动使医生容易在没有充分的知情同意的前提下进行具有试验性质的创新性治疗，将患者暴露在危险之中，一旦治疗结果不如预期，容易引发医患纠纷，甚至是社会冲突。

4 创新性治疗的安全保障和伦理规范

医生在常规治疗无效时对患者采取创新性疗法的根本目的是治愈患者疾病、改善患者的健康状况并提高其生活质量，创新性治疗的伦理监管是必要的，但是在哪里监管以及监管的力度有多大？医学研究中鼓励创新，只有不断地创新才能推动医学的进步和发展，然而，我们又不能让创新性治疗变成一堆毫无道德目的的混乱技术。找到二者间恰如其分的平衡是困难的，但却是至关重要的，一方面我们不能完全没有策略和技术的进行创新性治疗；另一方面我们也不能因为风险而把创新思想扼杀在摇篮里。医学工作者只有牢固把握道德规范才能切实有力的保证患者的利益。医生实施创新性疗法的动机必须是纯粹的，不可为了一己私利而贸然使用新的疗法进行人体试验。然而医生在对患者进行创新性治疗时，确实可以从中获得一定的临床经验，不断的改进技术和治疗过程，从而创造更多、更有效的新的治疗方法，为后续的患者创造更好的治疗条件，从而促进医学技术的不断进步。但由于创新性疗法并未遵循现代医学技术的论证过程而饱受争议，究竟如何在医生研发临床新技术和患者安全之间找到平衡点，是创新性治疗的重要的伦理挑战。

4.1 创新性治疗必须坚持有效且充分的知情同意原则

在医疗环境中，患者和医生存在着医疗知识的不对称性，因此，患者一般处于依赖地位，在医生面前呈现一定的脆弱性，而医生则处于绝对的权威地位[16]。医生与患者不对等关系的存在就更需要医生详细且坦诚的告知患者创新性疗法探索性的本质和利弊，包括其不可量化和预估的风险与受益比、新的治疗方案的依据和替代过程、对疾病本身及其预后的了解程度、创新治疗方案的可预见的风险和潜在的风险，以及方案可能产生的预期结果。创新性疗法的利弊应以患者容易理解的语言告知，并应充分回答患者问题，首先关注总体目标(即彻底治愈或缓解病情、长期或短期治疗、单独治疗或与其他治疗建立联系)，其次关注技术选项(即机械支持或器官移植等)，最后关注预期结果(即风险和受益)。同时，为了尽可能地确保知情同意的有效性，就要防止患者对创新性治疗的预期效果产生乐观偏差(optimism bias)[17]，为防止患者由于过高地评估治疗效果而同意使用创新性治疗，医生应在沟通环节中明确说明创新性治疗的不确定性和风险性，在确保患者已充分了解治疗的风险及受益的基础上，才可确认患者作出的是有效的知情同意。

4.2 创新性治疗要充分尊重患者的自主性

对于任何治疗方法或药物使用，患者本人拥有接受或拒绝治疗的权利。医生应当帮助患者作出最符合患者病情和利益的创新性治疗决定，但是否接受创新性治疗应当由患者及其家属作出最终决定，医生和医疗机构切不可为了个人利益而强迫患者接受新的药物和疗法，应充分尊重患者的选择自由。

4.3 创新性治疗的发起者应为具有一定临床经验和技术资质的医生，实施治疗的医疗机构应具备符合技术应用条件的配套设备和管理制度

在创新性治疗中，由于疗法缺乏临床证据，专家意见可以被认为是一个可接受的替代方案，这种专家意见可以由各级医疗机构、专业组织等加以协调。具有不同临床经验和技术资质的医生的治疗结果会出现一定的偏差，因此，伦理上要求只有经验丰富且熟练掌握治疗技术的医生才可以在临床上应用。另外，实施创新性治疗的医疗机构要具备一定的配套设施和管理制度，以保证在创新性治疗过程中一旦出现意外或风险情况，医疗机构有能力提供及时的救治措施，最大限度减小风险带来的伤害，以保证患者的安全。

4.4 创新性治疗如果遭遇风险结果，医生及医疗机构需要承担相应的责任，并对受到伤害的患者进行补偿

在任何的技术决策中，效益主体和风险主体是不可分离的，如果决策者不直接承担技术风险，在决策中就可能会更多地考虑技术效益，而更少地估计技术风险[9]。参与创新性治疗的患者往往是在绝望中寻找希望，忍受着身体病痛和精神压力的双重痛苦，接受创新性治疗可能是他们唯一可以继续生存或恢复健康的希望。如果在治疗中再次受到伤害，这种创伤和打击再次加深并难以修补，这种风险状况不是患者和医生希望看到的，即使患者积极参加创新性治疗，医生也应当为创新性治疗中受到伤害的患者负有责任，同时医疗机构也需要对患者进行经济补偿。

4.5 在实施创新性治疗前应由有经验的临床医生制定可行的治疗方案，并具备扎实的科学基础

创新性治疗虽然具有尝试性和创造性的特点，但这种尝试和创造不是凭空而来，它必须以坚实的科学基础为依据，要详细说明新的治疗方法获得成功的概率以及实施的科学依据和辩护理由，并说明新的治疗方法获得的有关药物安全和有效的初步证据。医生在实施创新性治疗的过程中应做好一切可能预防工作，尽量将风险降至最低。如治疗前多倾听相关专家的意见和建议、充分尊重患者的自主性、治疗中提供适当的设备和防患措施、实时对风险进行监控以及充分准备风险的补救措施等。

4.6 创新性治疗只能应用于特定的患者

创新性治疗不可在大面积的人群中试验和使用，但是如果创新性的治疗方法被医学试验证实疗效可靠，即可转入大面积的临床试验。同时，患者也只能参与与自己疾病相关的创新性治疗。由于人类疾病的发展往往超出现有常规医疗手段的治疗范围，在一些特殊或紧急的疾病面前，只有对特定的患者实施创新性治疗才有可能获得治愈疾病或挽救生命的机会[18]。但创新性治疗仅仅针对特定疾病的患者，与疾病不相关的患者不可尝试接受治疗，依照医学伦理的观点，一些严重或特殊的疾病不允许预设安慰剂组[19]。

4.7 对患者病情和全新的疗法进行事后评估

使用创新性治疗后，不但对患者进行定期随访，且对创新性治疗的结果要进行全面的评估。临床医生要详细记录每次治疗的实施过程和结果，在创新疗法中要对安全和质量体系进行持续监督，并及时进行总结和评估，这样做有利于最大限度地降低下一位使用此种疗法患者的风险，还为此种新疗法正式进入临床应用提供必要的支持。创新性治疗的评价是创新性治疗伦理框架的重要组成部分。

4.8 完善创新性治疗的监管框架

医疗机构应当对创新性治疗进行监管和审批，在尽可能保证患者健康利益的前提下进行医疗技术的创新，提高创新性治疗的安全性和有效性。实施创新性疗法的医疗机构应当对疗法的质量和风险管理负责，针对创新性治疗要制定一套标准化的监管流程。医疗机构可以参考IRB的监管框架，从多角度评估创新性治疗的可行性，如有丰富临床经验的医学专家、患者及家属代表、伦理学家及法学家等。例如，儿科医生在面对患有爆发性心肌炎、处于生命垂危的患儿时，在常规治疗无法最大限度地支持患儿病情的情况下，医生希望尝试使用新的治疗方法(比如使用高剂量的类固醇)，随后通过主任医师或专业服务对其进行快速的科学和伦理评估，形成最利于患者的专家意见，在家属充分知情同意的前提下方可实施创新性治疗。[20]此外，制度的作用是确保适当的资源分配及分配的公正性。因此，医疗机构需要要求创新性治疗的实施者公开其潜在的利益冲突，即医生或医疗机构是否从创新性治疗中获得了经济收益，监管机构应尽量避免医生为获取个人利益而削弱对患者最大利益的考量。对于那些为了谋取私利的医生和医疗机构直接任意使用创新性治疗的情况，相关部门应该严格追究其责任，并进行严厉处罚，医生和医疗机构应当时刻处于行政机构的监管之下，要让那些有违法、违规行为的医生付出更高的代价，才可有效减少医疗乱象。与此同时，呼吁决策者和政策制定者本着行善原则为创新性治疗给予正确的导向，为创新性治疗的健康发展提供有力的保障。

5 结语

在医学发展史上，创新性治疗的发起者常常是那些掌握丰富的科学知识、临床经验、献身精神以及良好的专业素质于一身的医生，正是由于他们对于缓解和治愈患者病痛的迫切愿望，以及对当前标准疗法的不满才促使其不断的尝试和创新，并进而促进了医疗方法的进步和发展，增进了患者福利和社会受益。创新性治疗虽然伴随着不可预知的风险，但却是医学进步和发展的重要过程，因此，应当鼓励医学领域负责任的创新，在遵守必要的伦理规则前提下，适度的推进创新的进程。