医疗器械跨境转移生产的上市许可研究

朱文武

浙江省医疗器械审评中心，杭州市，311121

0 引言

1 美国FDA关于跨境转移生产的要求

在《美国联邦食品、药品和化妆品法案》（以下简称FD＆C法案）[1]和21 CFR中，未对制造商的境内和境外生产场地进行明确的区分，即FDA对于上市医疗器械的生产地址监管不区分境内或境外。因此，本文梳理FDA对于上市医疗器械生产地址变更的法规要求。

FDA对通过510(k)、HDE、De Novo等途径上市器械的生产地址变更，未明确相应的变更要求。对于通过上市前批准（premarket approval,PMA）获批上市的产品，对相应的生产地址变更情况进行了详细规定。

1.1 PMA产品的生产地址变更基本要求

根据《FD＆C法案》第515(d)(5)条规定，对于已经获得批准的PMA产品，在进行生产场地变更之前（该变更对产品安全性和有效性产生影响），必须向FDA提交生产场地变更补充申请（180-day PMA supplement）并获得FDA批准，除非这一变更所包含的生产过程和工艺变更适用于30天告知（30-Notice）制度所规定的情况[2-3]。

具体而言，FDA认为在生产场地变更时应提交变更补充申请的情形包括：①新增场地之前未获得PMA或PMA补充变更批准；②该场地已被批准为原PMA或PMA补充变更的一部分，但仅用于其他不同产品的生产制造。在此情况下，拟申请增加的场地没有制造与已核准产品相同或类似的工艺和技术的经验，并且FDA在之前也没有机会对该场地进行评估。因此，根据21 CFR 814.39(a)(3)，该变更属于“使用不同的设施或机构”。此时，如果该更改影响产品的安全性或有效性，则制造商应提交一个180天的PMA变更补充申请。

如果变更的生产场地属于已通过PMA批准的场地，并在此场地内已经生产相同或类似的产品（生产制造工序也类似），则适用于提交30天告知申请。根据21 CFR 814.39(a)(3)，新的生产场地将不被视为“不同场地”。根据21 CFR 814.39(f)，既使生产场地更改影响了设备的安全性和有效性，申请人也适用于提交30天告知申请。

1.2 FDA关于组件生产地址变更的要求

注册人如果使用新的生产设备或由新的场地来制造、加工或包装用于成品的某一组件，FDA认为不需要提交PMA变更补充申请。根据21 CFR 820.1(a)的规定，仅生产组件而不生产成品的公司不受质量管理体系法规的硬性限制，但鼓励这些组件制造商参照21 CFR 820中的适当条款进行质量管理。成品制造商通过采购控制（21 CFR 820.50）和进货检验标准（21 CFR 820.80）的有关规定，确保采购的组件符合质量管理体系要求，并将这些更改记录在年度报告中。但是，如果涉及到关键零部件供应商的变更，按照21 CFR 814.39(f)规定，注册人应向FDA提交30天告知申请。

综上所述，注册人可以根据生产场地的不同变化情况提交申请资料：30天告知、180天PMA补充变更申请。在未得到FDA的肯定回复前，注册人不能销售变更地址所生产的产品。

1.3 质量管理体系的要求

FDA在批准生产场地变更之前，可能会对新的生产场地进行现场检查，以确保新场地在设备制造、加工、包装等工艺流程以及相关程序控制流程符合质量管理体系的要求。FDA着重考虑以下因素：当前场地和新变更场地的最后体系检查日期；上次生产质量管理体系检查与此次所转移的制造、加工或包装工序的相关性；在该新生产场地，与此次转移器械在制造、加工或包装工序等生产过程的相关性以及相应的召回、不良事件情况；在新场地进行该产品的生产制造活动的安全性、有效性风险程度。

最为强调利益平衡的知识产权法尚且不能解决体育赛事转播权问题，注重专有性的民事权益自然更不合适，涉及到权属、收益分配、垄断和公益等诸多问题的体育赛事转播权，需要有系统的权利界定和配套规定。这个任务由体育法来承担最为合适：以发展体育事业为立法目的的体育法，本就应考虑到赛事组织者、参赛者、传播者和社会公众等利益群体的不同需求，也有能力为他们的利益博弈作出统一的安排。这种统一的安排可以包括以下一系列的制度设计。

2 欧盟对于生产场地变更的要求

2.1 欧盟的相关法规要求

无论是在欧盟旧MDD指令还是新的MDR法规体系中，对医疗器械的生产监管未区分境内和境外。同时，也未对生产地址跨境转移作明确规定。但是按照在欧盟 MDR第120篇第3节[4]规定，核发该产品上市许可证书的公告机构有责任采用适当监管手段，确保该产品上市后符合有关要求。如果涉及产品的设计或预期用途的显著变化，制造商在获得公告机构许可之前不能将变更后的产品投放市场。

2.2 欧盟的生产地址变更具体要求

对于高风险产品，需要采用现场审核与技术文件评估相结合的方式。技术文件评估包括评估产品、生产工艺与原有的差异性，关注重要工序的验证情况，如新灭菌的包装、稳定性测试是否完整、充分、可靠等。

3 日本对于生产场地变更的要求

3.1 关于日本MAH制度的介绍

日本2005年4月1日起新《药事法》开始生效，该药事法首次正式引入上市许可人制度（marketing authorization holders，MAH）[5]。

日本的MAH制度规定，产品的上市许可申请由MAH提出，且该MAH必须在日本境内。同时，企业首先要获得“MAH执照”，才能提出具体产品的上市许可申请。国外医疗器械生产企业必须指定一家日本境内的拥有销售同类产品许可证（MAH执照）的机构作为其代理MAH。

MAH是进口产品在日本境内的唯一负责人，承担对生产该产品的境外企业进行管理的责任，保证其符合GMP和医疗器械预警规范（GVP）的要求，并有能力对器械进行质量控制，有义务确保器械上市后的质量以及安全符合标准。MAH需要按计划去境外注册人所在地现场考核评估，但是如果产品较少或风险较低，可以要求境外注册人填写“医疗器械质量评估问卷”，进行文档审核即可。因此，日本的厚生劳动省等监管部门通过MAH制度，确保进口产品的生产质量管理体系符合本国的要求。

3.2 日本的生产场地变更

药事申请中的生产地址变更，一般按照“一部变更”程序申请[6]。如果已经在日本上市的产品（已经获得“医疗机器制造业许可证”），需要在日本境内增加生产地址，只能通过代理MAH办理药事申请。厚生省会首先对该工厂的生产质量管理体系进行审核，确定体系符合日本169号令要求。然后针对产品，进行增加生产地址的“一部变更”程序进行注册变更。取得生产地址变更后的药事许可后，方可上市销售。

4 我国对境内境外注册医疗器械的监管差异

我国对境内和境外医疗器械的监管差异，主要包括以下几方面：

4.1 注册证编号的差异

我国在国家食品药品监督管理总局（简称“总局”）4号令[7]中规定，对医疗器械的注册证编号分为两种，“准”字适用于境内医疗器械，“进”字适用于进口医疗器械。

4.2 生产质量管理体系要求的差异[8]

按照总局4号令第三十条规定，境内第二类、第三类医疗器械注册质量管理体系核查，由省级药品监督管理部门开展。在《境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序》（食药监械管〔2015〕63号）中规定，国家局器审中心在收到境内第三类医疗器械注册申请资料起30个工作日内，通知相应省级药品监督管理部门开展注册质量管理体系核查。虽然国家局也规定可以对进口第二类、第三类医疗器械开展质量管理体系核查，但是并没有发布对境外医疗器械进行注册质量体系核查的程序文件。进口医疗器械在上市之前，并未通过我国药品监督管理部门的注册质量体系核查。

4.3 生产许可的差异

总局7号令[9]规定，开办第二类、第三类医疗器械生产企业的，应当向所在地省级食品药品监督管理部门申请生产许可。该条令并未对境外注册人的生产许可管理进行规定。

上述的差异，也导致了进口医疗器械在跨境转移至我国境内生产时，产生了一定问题。比如，能否在进口注册证上直接增加我国境内的生产地址；或者在我国境内建立独立法人企业，按照国产器械进行“准”字号首次注册，能否简化注册申报资料要求？若能简化，我们的监管如何跟上，既确保不会给企业增加更多负担，又能确保所上市器械的安全有效？

5 关于跨境转移生产的意见建议

5.1 增加进口注册的质量管理体系要求

当前，境外注册申请人在注册申报产品时，通过提交符合ISO 13485体系要求的文件来证明生产质量管理体系符合要求。但其实我国药品监督管理部门在产品上市时，并未对产品的设计开发、生产体系等进行过现场检查和确认。因此，建议要求注册申请人增加提交生产质量管理体系的自查报告及真实性声明。该自查报告可按照医疗器械生产质量管理规范附录及指南的格式，明确质量手册、程序文件、作业指导书、原材料供应商、关键设备等信息，关键和特殊工序的验证、确认方案及报告等。

5.2 加强对国内新增生产场地的生产质量管理体系审核

以企业在进口注册时提交的体系自查报告为依据，重点审核新增生产场地与境外生产体系的变化情况，特别是原材料、特殊过程/关键工序、生产设备、检验设备、校准品/质控品、操作指南等变化情况。同时，建议药品监督管理部门有必要针对该事项制定通用的检查操作规范，以便监管人员更好地执行检查。

5.3 简化转“准”字号注册后的申报资料要求

建议注册申报继续按照总局2014年第43号公告的材料格式要求。企业可以不提交注册检验报告，但是应该提交出厂检验报告，证明生产企业的质量管理体系仍能有效运行。企业应同时提交“关于生产地址变更的评估报告”，应说明与原自查报告是否存在差异。若有，则描述可能受到生产场地变更影响的相应设备和生产过程，重要过程再确认的计划、方案、报告（若适用），并需要说明如何对测量和测试设备进行校准、检查和维护，应通过验证资料等方式证明变化不会对产品安全性、有效性产生影响。如果相关程序与原自查报告中的内容相同，则应提供一致性声明。

5.4 提交原进口产品上市后的临床使用评估报告

企业应收集、分析产品上市后的临床使用数据以及不良事件监测、召回等信息，并按照YY 0316等标准进行风险分析，明确所采取的风险控制措施等，证明产品处于安全、有效状态。

总之，跨境转移生产是市场发展的必然趋势，基于当前的监管法规框架，在原进口注册证上直接增加境内生产地址，对我国上市后的监管法规体系影响较大，不好操作。笔者倾向于境外注册人按照“准”字号进行首次注册，但是可以用出厂检验报告代替注册检验报告。同时，需要对生产地址的跨国转移进行详细的分析并提交有关报告。在以后的改革中，可以逐步参考FDA的监管方式，不区分境内和境外的生产，实现对全球生产企业的统一监管，这也是科学监管的应有之义。