减重药物的研究进展

2020-01-19倪文骐朱峰吕晓川

中国临床保健杂志 2020年5期

倪文骐，朱峰，吕晓川

(中央军委联合参谋部警卫局卫生保健处，北京 100017)

根据世界卫生组织(WHO)的定义，超重和肥胖是指可损害健康的异常或过量脂肪累积，常用体质指数(BMI)来进行界定和分级，BMI≥25 kg/m2时为超重，BMI≥30 kg/m2时为肥胖。2003年《中国成人超重和肥胖症预防控制指南(试用)》提出以BMI≥24 kg/m2为中国成人超重的界限，以BMI≥28 kg/m2为中国成人肥胖的界限[1]。WHO最新的数据显示，全球范围内逾19亿成年人超重，其中超过6.5亿人肥胖[2]。肥胖与血脂异常、高血压、2型糖尿病(T2DM)等相关。减重可以有效改善上述病症或降低患病风险。

肥胖症主要有生活方式干预、药物治疗和减重手术[3]三种治疗方法。生活方式干预是首选，同时也是药物治疗和减重手术治疗的基础。生活方式干预往往起效慢，且需要有很强的意志力。而减重手术虽有立竿见影的效果，但面临术后严重并发症的风险和昂贵的手术费用[4]，使得大多数肥胖症患者望而却步。因此，减重药物在治疗肥胖症中扮演了重要的角色。本文对美国食品药品监督管理局(FDA)批准的可长期应用(>12周)的减重药物及未来具有上市潜力的减重药物进行综述。

1 已退市的减重药物

减重药物的安全性问题不容忽视，很多减重药物因为严重的安全风险而撤市。绵羊甲状腺提取物因能导致心律失常和死亡而被禁止使用；二硝基酚(dinitrophenol)因会引发致命的体温过高、粒细胞缺乏症和白内障于1938年被禁止使用；芬氟拉明(fenfluramine)和右芬氟拉明(dexfenfluramine)由于心脏毒性和肺动脉高压风险于1997年一同撤市；西布曲明(sibutramine)由于心血管终点事件的风险增加于2010年撤市[5]；利莫那班(rimonabant)由于其显著的神经系统不良反应，如癫痫发作、抑郁、焦虑、失眠、攻击性和自杀倾向于2008年撤市[6]。氯卡色林(lorcaserin)由于会增加癌症(包括胰腺癌、结直肠癌和肺癌等)的发生风险于2020年2月被要求撤市[7]。

2 现有批准上市的减重药物

2.1 奥利司他(orlistat) 1999年奥利司他(120 mg)作为减重处方药(Xenical®)获美国FDA批准，2007年奥利司他(60 mg)被美国FDA批准为非处方药(Alli®)。同时它也是目前我国唯一的合法减重药物。奥利司他是一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它能够特异性地与胃和胰脂肪酶的丝氨酸残基结合，使脂肪酶失活，而不能将食物中的脂肪(主要是三酰甘油)分解为游离脂肪酸和单酰基甘油，阻碍了脂肪在消化道的吸收，通常可使脂肪的吸收减少30%，从而使体质量下降[8]。

一个纳入17项RCTs研究共10 435人的荟萃分析结果显示，用药至少1年后，奥利司他(120 mg)组体质量比安慰剂组平均多减轻3.07 kg (95%CI：2.37～3.76,P<0.001)。此外，与安慰剂组对比，奥利司他可使肥胖或超重人群的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)和空腹血糖(FPG)降低，并大大降低糖尿病的发病率，同时还有轻微降低收缩压(SBP)的作用[9]。

对比中枢性食欲抑制剂，奥利司他的安全性较高，即使超剂量服用也未见明显的毒性反应。常见的不良反应为胃肠道反应(包括脂肪泻、腹胀、腹痛、大便紧急感、大便失禁、油性斑点等)，给用药者(尤其是司机或需要长时间办公的人士)带来了不少的困扰。不过这些胃肠道反应通常是轻度和一过性的，低脂饮食可显著减轻胃肠道反应。长期服用奥利司他会抑制脂溶性维生素的吸收，可使用复合维生素片来补充。此外，奥利司他与一些药物(尤其是治疗窗窄的药物)的相互作用也需要引起重视，如与华法林或其他抗凝药物合用时，应监测患者的国际标准化比值(INR)，注意出血情况；与环孢素合用时会降低它的血药浓度，应加强血药浓度监测，调整用量；与抗癫痫药苯妥英钠、硫喷妥钠等抗癫痫药合用时，应注意可能引起惊厥；与左甲状腺素合用，可降低它的血药浓度，应监测甲状腺功能变化；与抗心律失常药胺碘酮、普罗帕酮合用，应注意可能引起心律失常[8]。关于奥利司他与结肠癌的关系，目前的研究并未证实其与结肠癌有密切的联系[10]。2009年美国FDA提示奥利司他可能会引起严重肝损伤，但没有足够的证据证实奥利司他与肝损伤的必然联系[11]，尽管如此，这仍然需要我们保持警惕，并长期监测。

2.2 芬特明/托吡酯(phentermine/topiramate) 芬特明是1959年美国FDA批准的短期治疗肥胖的食欲抑制剂，主要通过加强去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)的释放来产生抑制食欲的作用。托吡酯于1996年被批准用于治疗癫痫，并于2004年被批准用于治疗偏头痛，托吡酯减重的确切机制尚不明确，可能是通过调节γ-氨基丁酸(GABA)受体、抑制碳酸酐酶和拮抗谷氨酸来实现的[12]。VIVUS公司将芬特明和托吡酯联用，不但可以减少两种药物的用量，而且比单独使用效果更好，不良反应更小。芬特明/托吡酯控释胶囊Qsymia®于2012年在美国批准上市。

一个纳入2项RCTs研究共2 985人的荟萃分析结果显示，用药至少1年后，芬特明/托吡酯(15 mg/92 mg)组体质量比安慰剂组平均多减轻9.77 kg (95%CI：7.81～11.73,P<0.001)。此外，对比安慰剂组，芬特明/托吡酯能降低HbA1c、FPG、三酰甘油(TG)和SBP，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，但是会加快心率(HR)[9]。

芬特明/托吡酯常见的不良反应是口干、头晕、便秘、失眠、味觉障碍和感觉异常。鉴于芬特明的结构类似苯丙胺，长期服用易产生身体或心理上的依赖，应注意避免药物滥用。由于托吡酯会增加新生儿唇腭裂风险，FDA已将芬特明/托吡酯归为妊娠毒性X级药物，禁用于已妊娠或即将妊娠的妇女[12]。

2.3 安非他酮/纳曲酮(bupropion/naltrexone) 安非他酮是一种选择性NE和DA再摄取抑制剂，主要用于治疗抑郁症、季节性情绪失调和辅助戒烟。安非他酮能促进大脑弓状核中NE和DA水平的升高，从而激发阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC)通路，产生食欲抑制，不过POMC的激活导致了β-内啡肽的负反馈，使食欲增加，单用减肥效果有限。纳曲酮是一种被批准用于治疗酒精和阿片依赖的阿片受体拮抗剂。纳曲酮能阻断β-内啡肽信号，能增强安非他酮对POMC的作用。两者组合使用的减重效果明显优于单药使用[8]。安非他酮/纳曲酮缓释片于2014年在美国批准上市。一个纳入4项RCTs研究共3 239人的荟萃分析结果显示，用药至少1年后，安非他酮/纳曲酮(32 mg/360 mg)组体质量比安慰剂组平均多减轻4.39 kg (95%CI：3.72～5.05,P<0.001)。此外，对比安慰剂组，安非他酮/纳曲酮能降低HbA1c、FPG、TG、LDL-C，但是由于安非他酮对DA和NE的作用，会小幅度加快HR和升高SBP[9]安非他酮/纳曲酮常见的不良反应包括恶心、便秘、头痛、头晕、疲劳、呕吐和口干。此外，安非他酮可能导致癫痫发作及自杀念头或行为[13-14]，应引起注意。

2.4 利拉鲁肽(liraglutide) 2010年利拉鲁肽(1.2 mg/d或1.8 mg/d)被批准用于2型糖尿病的治疗，2014年利拉鲁肽(3 mg/d)获美国FDA批准用于减重。利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空、抑制食欲和增加饱腹感[8]。一个纳入4项RCTs研究共4 978人的荟萃分析结果显示，用药至少1年后，利拉鲁肽(3 mg/d)组体质量比安慰剂组平均多减轻5.25 kg(95%CI：4.32～6.17,P<0.001)。此外，对比安慰剂组，利拉鲁肽能降低HbA1c、TG和SBP，但是会小幅度加快HR[9]。

利拉鲁肽最常见的不良反应是胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻、消化不良[8]。据报道，利拉鲁肽引起的严重的不良反应包括急性胰腺炎、肝胆疾病、肾功能损害、房室传导阻滞、心动过速、男性生殖功能障碍[15]和自杀倾向[16]等。利拉鲁肽可增加啮齿类动物的甲状腺C细胞瘤发生风险，但人类使用本药是否引发甲状腺C细胞瘤尚不明确[17]。因此，有甲状腺髓样癌病史或家族史者及2型多发性内分泌腺肿瘤综合征患者禁用本药。此外，利拉鲁肽为皮下注射剂，不可避免地会带来注射部位的疼痛与硬结。

3 未来可能上市的减重药物

3.1 肠促胰素类似物及双/多靶点激动剂

3.1.1 索马鲁肽(semaglutide) 索马鲁肽是2017年美国FDA批准的一种治疗糖尿病的长效GLP-1类似物。一项评估索马鲁肽减重效果的Ⅱ期临床试验显示，第52周时相比基线体质量，安慰剂组平均减重2.3%，利拉鲁肽组(3.0mg/d)平均减重7.8%，索马鲁肽组(0.05 mg/d、0.1 mg/d、0.2 mg/d、0.3 mg/d、0.4 mg/d)平均减重6.0%、8.6%、11.6%、11.2%、13.8%。与安慰剂组相比，索马鲁肽所有剂量组均有显著性差异。而且，索马鲁肽(≥0.2 mg/d)减重效果优于利拉鲁肽(3.0mg/d)，不良反应(恶心和呕吐等)程度却与利拉鲁肽相似[18]。2019年9月美国FDA批准诺和诺德公司的口服索马鲁肽上市，这是世界上第一个可口服的GLP-1类似物，极大地提高了患者的治疗依从性。研究发现每日口服14 mg索马鲁肽比每日皮下注射1.8 mg利拉鲁肽有更好的减重效果，索马鲁肽口服制剂的安全性和耐受性与皮下注射的利拉鲁肽及其他GLP-1类似物没有明显区别[19]。

3.1.2 GLP-1R/GCGR双靶点激动剂 GLP-1R激动剂能够减少能量的摄入，而胰高血糖素(GCG)的生理作用是升高血糖、分解脂肪和产热[20]，能够增加能量的消耗。因此，理论上具有GLP-1R和GCGR双靶点激动活性的肽类激素会具有良好的减重效果。为了避免GCGR引起的高血糖和其他潜在的不良反应，同时维持GLP-1R激动剂减轻体质量和降低HbA1c的预期效果，在GLR-1R和GCGR激动活性中间找到平衡尤为关键[21]。一项评估GLP-1R和GCGR双靶点激动剂MEDI0382(Medimmune公司)的Ⅱa期临床试验显示，42 d后，MEDI0382组的平均体质量较安慰剂组多减轻了2.14 kg(90%CI:1.31～3.13,P=0.0008)。该药的主要不良反应是胃肠道不良反应及食欲下降[22]。

3.1.3 GLP-1R/GIPR双靶点激动剂葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)由肠道K细胞分泌，它和GLP-1均能促进餐后胰岛素的分泌。礼来公司的一项为期26周的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂(LY3298176)Ⅱ期临床试验结果显示，与度拉糖肽和安慰剂相比，LY3298176显著改善了所有治疗患者各项临床观察终点。其中体质量方面，5 mg、10 mg、15 mg的LY3298176组的平均体质量较安慰剂组分别多减轻了4.4 kg(P<0.01)、8.3kg(P<0.01)、10.9kg(P<0.01)；而相比于度拉糖肽(1.5 mg)组,5 mg、10 mg、15 mg的LY3298176组的平均体质量分别多减轻了1.9 kg(P=0.0521)、6.0 kg(P<0.001)、8.6kg(P<0.001)。而且，LY3298176组中有14%～71%的患者实现了至少5%的减重目标(度拉糖肽组为22%，安慰剂组为0%)，有6%～39%的患者实现了至少10%的减重目标(度拉糖肽组为9%，安慰剂组为0%)。该药的主要不良反应是胃肠道不良反应及食欲下降[23]。

3.1.4 GLP-1R/GCGR/GIPR多靶点激动剂双靶点激动剂的阶段性成功激起了对单分子多靶点激动剂的研发兴趣。Finan等研发的一种GLP-1R/GCGR/GIPR多靶点激动的单分子多肽，能抵抗二肽激肽酶-Ⅳ(DPP-4)的降解，在三种受体上都表现出极高的活性，其效力是三种天然配体的10倍，并表现出很高的协同活性。在临床前研究中，低剂量的GLP-1R/GCGR/GIPR多靶点激动剂组将饮食诱导肥胖模型(DIO)小鼠的体质量减少近30%(主要是体脂减少)。此外，这种单分子多肽还能改善小鼠的葡萄糖耐量，降低血糖和逆转肝脏脂肪变性[24-25]。GLP-1R/GCGR/GIPR多靶点激动剂目前仍处于早期研究阶段。

3.2 特索芬辛(tesofensine) 特索芬辛是一种NE、DA和5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂，最初是为了治疗帕金森或阿尔茨海默病而开发的药物，但没能达到预期的治疗效果。然而，在治疗过程中患者意外的体质量减轻促使了研究者们将目光转向减重药物开发[26]。一项评价特索芬辛减重疗效的Ⅱ期临床试验结果显示，24周后，安慰剂组体质量平均减轻了2.0%，而0.25 mg、0.5 mg、1.0 mg特索芬辛组体质量分别平均减轻了4.5%、9.2%和10.6%，优于安慰剂组(P<0.001)。特索芬辛引起的最常见不良反应包括口干、恶心、便秘、大便干燥、腹泻和失眠。与安慰剂组相比，0.25 mg和0.5 mg特索芬辛组血压无明显升高，而0.5 mg特索芬辛组的HR升高了7.4次/min(P=0.0001)[27]。目前，评估特索芬辛减重疗效的Ⅲ期临床试验已经完成，结果显示，在24周后，特索芬辛组平均体质量减轻了10%，超过一半的患者体质量减轻了10%以上，与安慰剂组相比，0.25 mg和0.5 mg的特索芬辛组体质量减轻均差异有统计学意义(P<0.001)。目前该药已经在墨西哥和阿根廷提交了新药上市申请，预计不久的将来便会上市[28]。

3.3 SGLT1/2抑制剂在肾脏近曲小管中，原尿中80%～90%的葡萄糖是通过SGLT2重吸收入血，其余部分则是在肾脏S2/S3段的SGLT1重吸收。在抑制SGLT2后，SGLT1代偿性重吸收葡萄糖，可阻止30%～40%的葡萄糖从尿中排出，从而减弱了SGLT2抑制剂的降糖和减重作用[29]。此外，SGLT1在肠道中也有表达，抑制SGLT1已被证实可以减少肠道葡萄糖的吸收[30]。因此，能够同时抑制SGLT1和SGLT2的药物或许能有不错的减重效果。利格列净(licogliflozin)是一种SGLT1/2双抑制剂。研究显示，与安慰剂组相比，在使用利格列净(150 mg/d)治疗12周后，平均体质量多减轻了5.7%(P<0.001)，而且还显著改善了糖尿病患者的代谢参数，如餐后血糖、胰岛素水平等。利格列净最常见的不良反应是腹泻，而腹胀、腹痛的发生率较低[31]。