托珠单抗对类风湿关节炎患者疗效、免疫球蛋白及辅助性T细胞水平的影响

杜 勤，徐红娣（浙江省青春医院内科，浙江 杭州 310000）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）属于以患者关节处滑膜慢性炎症为主要临床表现的自身免疫性疾病，具有病程较长、致残率较高等特点，严重影响患者生活质量[1-3]。RA治疗的主要目的为减轻关节炎症反应，抑制关节病变发展及骨质疏松等不可逆的骨质破坏，恢复并保护关节和肌肉的功能，最终达到病情完全缓解或降低疾病活动度的目标[4-5]。英夫利西单抗属于关节炎控制性抗风湿药物，可减轻患者症状，增加关节活动幅度，但患者会出现病情反弹的情况[6]。托珠单抗为治疗风湿类关节炎常用药物，具有较高的安全性[7]。本研究比较了英夫利西单抗与托珠单抗对RA患者的疗效，以及对患者免疫功能的影响，以期为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年8月至2017年8月浙江省青春医院收治的RA患者90例，随机分为对照组与观察组。诊断标准：所有入选患者均符合美国风湿病学会制定的关于RA的诊断标准[8]。对照组45例：男性28例，女性17例，年龄33～62岁，平均年龄（46.82±5.07）岁，病 程 1～17年，平 均 病 程（9.28±1.12）年。观察组45例：男性26例，女性19例，年龄32～65岁，平均年龄（46.64±4.72）岁，病程1～20年，平均病程（10.35±1.67）年。纳入标准：①符合RA诊断标准者；②休息痛、晨僵、关节压痛间歇或持续时间超过4周者；③关节肿胀可见或有关节肿胀史者；④年龄≥18周岁者。排除标准：①合并严重肝肾功能障碍者；②孕妇及哺乳期患者；③合并其他免疫系统相关疾病者；④对本次研究所用药物过敏者；⑤不能全程配合本次研究者。该研究获得医院伦理委员会批准；患者均同意加入本次研究并签署知情同意书；两组患者一般临床资料比较，无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 方法

对照组患者接受甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644）联合英夫利西单抗（西安杨森制药有限公司，批准文号：注册证号S20120012）治疗。甲氨蝶呤片：口服，10 mg/次，1次/周；英夫利西单抗：静脉注射，首次给予本品3 mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予1次相同剂量。观察组患者接受甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644）联合托珠单抗（瑞士Roche Pharma Ltd.，注册证号：S20171024）治疗。甲氨蝶呤片：口服，10 mg/次，1次/周；托珠单抗：静脉注射，8 mg/kg，每4周静脉滴注1次。两组患者均连续治疗6个月。

1.3 疗效评定[9]

两组患者分别于治疗前及接受治疗6个月后，观察并记录患者临床症状，包括：晨僵时间、关节压痛数目及关节肿胀数目。随时记录两组患者不良反应的发生时间、程度及持续时间、治疗措施及结果。

1.4 免疫球蛋白水平检测

两组患者分别于治疗前及接受治疗6个月后，采集两组患者晨空腹静脉血10 ml，4 000 r/min离心10 min，取上层血清。利用ELISA试剂盒（R&D Systems）检测两组患者血清中免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）水平。本次实验操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.5 辅助性T细胞水平检测

两组患者分别于治疗前及接受治疗6个月后，采集两组患者晨空腹静脉血4 ml。2 ml加入肝素抗凝管中用于Th1细胞水平检测；2 ml直接用于Treg细胞水平检测。利用流式细胞仪（赛默飞世尔科技有限公司）检测上述待测样本对应细胞的水平。

1.6 统计学分析

将本次研究所得数据输入SPSS17.0统计学软件系统进行统计学分析。计量资料以（x¯±s）表示，采用t检验，以P＜0.05表示有统计学差异。

2 结果

2.1 临床疗效

本次研究结果显示，治疗后，与本组治疗前比较，两组患者晨僵、关节压痛及关节肿胀情况均有所好转，且观察组患者晨僵、关节压痛及关节肿胀情况好转程度更显著（P＜0.05），详见表1。治疗中，对照组患者出现轻微头晕1例，观察组患者出现肠胃反应1例，经对症处理后，继续参与研究。

表1 两组患者治疗前后临床症状比较（ x¯±s）

2.2 免疫球蛋白水平

本次研究结果显示，治疗前，两组患者血清中IgA、IgM、IgG水平比较无明显差异（P＞0.05）。治疗后，与本组治疗前比较，两组RA患者血清中IgG水平均显著降低；且观察组患者血清中IgG水平显著低于对照组（P＜0.05）。两组患者治疗前后血清中IgA、IgM水平无明显变化（P＞0.05）。详见表2。

2.3 辅助T细胞水平

治疗前两组患者Th1、Treg水平比较无明显差异（P＞0.05）。治疗后，与本组治疗前比较，两组患者Th1水平明显降低，Treg水平明显升高（P＜0.05）；治疗后观察组患者Th1水平为（3.24±0.31）%较对照组[（5.16±0.53）%]显著降低，观察组Treg表达水平为（4.58±0.50）%，高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

表2 两组患者治疗前后免疫球蛋白水平比较（ x¯±s）

表3 两组患者治疗前后辅助T细胞水平比较（ x¯±s ）

3 讨论

关节晨起僵硬、畸形、压痛、肿胀等，均为RA的临床表现。RA为慢性自身免疫性疾病，最终可导致患者骨质疏松，甚至关节残废，严重影响生活质量[10-12]。目前，RA的发病机制尚未明确，其治疗目的主要为恢复并改善患者关节功能。常用药物包括免疫制剂、非甾体抗炎药、糖皮质激素等。托珠单抗为新型生物制剂，属于重组人源化抗人白介素-6受体单克隆抗体。研究显示，托珠单抗可显著抑制患者炎症反应及对关节结构的破坏，具有较好的临床疗效[13]。因此，本研究观察并对比了托珠单抗与英夫利西单抗对RA患者的治疗效果。结果显示，治疗后，两组患者晨僵、关节压痛及关节肿胀情况均有所好转，且观察组患者上述临床症状好转程度更明显（P＜0.05）。结果表明，托珠单抗治疗RA具有显著的临床效果，可提升患者生活质量，与已有报道相符[14]。

RA为慢性自身免疫疾病。已有研究发现，RA与机体自身免疫功能紊乱有密切联系。患者血清中免疫球蛋白水平检测可以作为RA早期诊断及疾病程度判定的重要指标[15]。因此，本次研究比较了两组患者治疗前后血清中IgA、IgM、IgG水平变化。结果显示，治疗后，两组RA患者血清中IgG水平均显著降低；且观察组患者血清中IgG水平降低程度较对照组明显（P＜0.05）。此结果提示我们，托珠单抗与英夫利西单抗分别联合甲氨蝶呤治疗RA，均可改善患者免疫功能紊乱情况，且托珠单抗治疗效果更佳。IgG是体液免疫功能指标之一，其高水平表达显示机体免疫功能处于亢进状态，会对机体关节造成不可逆的损伤。已有报道发现，托珠单抗可显著下调RA患者血清中IgG水平。本次研究结果与已有报道相符[16]。

研究发现，当机体受到外界因素侵袭后，辅助性T细胞可通过产生大量细胞因子的方式参与机体免疫应答，导致机体炎症反应程度加重[17]。因此，本研究进一步比较了两组患者治疗前后辅助性T细胞水平变化。结果显示，治疗前，两组患者血清中Th1、Treg水平无明显差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清中Th1水平明显降低，Treg水平明显升高；且观察组患者血清中上述辅助性T细胞水平变化趋势高于对照组（P＜0.05）。结果提示，托珠单抗可显著降低患者Th1水平，升高Treg水平。Th1细胞可通过分泌多种炎症因子参与RA的发病过程。Treg则具有控制机体自身免疫及维持机体免疫耐受的作用。因此，托珠单抗对RA的治疗作用可能与其降低患者炎症反应，同时抑制患者免疫功能亢进有关。

综上所述，托珠单抗与甲氨蝶呤联合用药，可有效改善RA患者临床症状，改善患者免疫功能紊乱，具有较好的临床疗效。