美国FDA突破性器械项目政策介绍及对我国的启示

仉琪 姜雨萌 李耀华 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

内容提要：重点介绍美国FDA鼓励治疗或诊断危害生命或不可逆衰老疾病的医疗器械快速上市的政策——突破性器械项目，该相关制度设计和经验值得我国在制定、完善临床急需医疗器械相关规定时予以借鉴。

中共中央办公厅、国务院办公厅于2017 年10 月发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[1]，要求对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及公共卫生方面等急需的药品、医疗器械，在临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可附带条件批准上市，以加快临床急需药品医疗器械的批准上市进程。近期，国家药品监督管理局发布《医疗器械附条件批准上市指导原则》[2]，明确对于上市前已收集的数据能够证明医疗器械的疗效，且合理预测或者判断其临床价值的医疗器械，可附条件批准上市。本文将中美两国在治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及公共卫生方面等急需的医疗器械的界定、临床试验数据的判定以及附带条件批准的审评要点等一系列配套制度进行比较，为我国制定配套的临床急需器械的认定程序和上市前临床数据的应用提供借鉴。

1.我国政策介绍

《医疗器械附条件批准上市指导原则》适用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及公共卫生方面等急需的医疗器械（以下简称临床急需医疗器械），指导其申请附条件批准上市的医疗器械注册，同时强调附条件批准上市对医疗器械临床试验的要求有灵活性，但不得降低医疗器械安全性有效性综合评价的要求。临床急需医疗器械，属于《医疗器械优先审批程序》[3]中所述“临床急需，且在我国尚无同品种产品获准注册的医疗器械”的一种特殊情形。目前，此类器械申请人应于注册申报时一并提出医疗器械优先审批申请，即临床急需医疗器械的认定与注册审评同步进行。但通过有关信息可知，国家药监局拟发布提前对此类医疗器械进行审查确认的程序，在此类医疗器械进行注册申报前进行提前介入、专人负责[4]。

2.美国政策介绍

美国对于医疗器械的监管由FDA 下属的医疗器械与放射健康中心（Center for Device and Radiological Health，CDRH）负 责[5]。CDRH 于2018 年12 月18 日 正 式 发 布 了《突破性器械项目指南》[6]（Breakthrough Devices Program，BDP），是在推出突破性药物认定（Breakthrough Therapy Designation，BTD）后正式启动突破性医疗器械监管项目。

《突破性器械项目指南》作为美国鼓励临床急需医疗器械的指导原则，确定了突破性医疗器械的监管原则、认定标准和以及注册审评的前期指导。此指导原则吸收了CDRH之前发布的《治疗或诊断危害生命或不可逆衰老疾病的医疗急需的器械上市前批准和分类的快速通道指南》《医疗器械上市前申请的优先审评指南》[7]和2011年实施的创新通道等一系列相关政策的经验，在制度设计层面进行综合，避免不同快速通道造成的审评资源重复配置。

突破性器械项目的实施让患有危及生命和不可逆衰老疾病的患者有更多的机会进行治疗，能够促进患者获得创新的、更安全的新疗法和诊断方法。同时此项目进一步缩短了医疗器械生产企业研发、上市的时间，节约了医疗器械生产企业的前期投入。FDA为器械制造商提供了与审评专家进行注册前互动的机会，更及时、更有效地解决在上市前设计开发阶段出现的问题。通过突破性器械审查的产品可以进行优先审评，获得BDP认定的产品生产企业可以通过冲刺会议与审评团队可以在规定的时间内就特定的议题（如动物试验设计方案、临床试验设计方案）形成时间表并最终达成一致意见。通过数据研发计划（Data Development Plan，DDP），制造商与审评团队对上市前后收据的临床使用数据进行分配，进而加强此类医疗器械的全生命周期监管。

同时，对于用于治疗不太严重疾病但在安全方面进行创新的器械，CDRH于2019年9月发布《医疗器械更安全技术项目草案》[8]（Safer Technologies Program，STeP），鼓励合理预期可显著提高现有治疗方法或诊断方法安全性的医疗器械上市。此类器械针对的是与疾病和病死率相关的潜在疾病或状况，其严重程度低于符合BDP条件的患者即治疗或诊断非危及生命或合理可逆条件的疾病。作为BDP的补充途径，FDA认为此类医疗器械在提高安全性方面发挥同样的作用，促进患者更及时地获得安全性更高的医疗器械，因此在资源许可的情况下，FDA打算逐步为STeP项目提供类似于BDP鼓励政策，包括及时的沟通交流、DDP的早期介入、优先审查和高级审评团队。

3.通过FDA突破性器械项目的上市产品

据FDA网站报道，早在2018年发布突破性器械项目之前，便有治疗或诊断危害生命或不可逆衰老疾病的临床急需器械获得突破性器械的认定。本文主要介绍两个有代表性的器械，一个是第一个获得突破性器械认定的产品——F1CDx伴随诊断试剂，另一个是第一个FDA批准上市的人工智能医疗器械——IDx-DR糖尿病视网膜病筛查软件[13,9]。

F1CDx经过了FDA和美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）的平行审查，在FDA批准上市同时纳入了CMS的覆盖范围。F1CDx具有更广的检测范围，该产品能够为临床医师提供一种更为广泛的检测方法，覆盖了5种肿瘤、涉及17种药物共18种治疗方法，能够在更大程度上帮助癌症患者进行临床诊断和治疗，促进了肿瘤精准医疗的发展，改变了“一瘤一诊一药”的格局。此外，根据个体化的检测结果，F1CDx可以帮助临床医师从FDA批准的15种不同实体瘤靶向治疗方案中做出最佳选择，为患者和保健专业人员提供了包含所有信息的检测报告，避免了重复的活检工作。

IDx-DR是第一个被FDA批准上市的人工智能医疗器械，基于眼底照片检测成年糖尿病患者视网膜病变症状的严重程度，并提供是否需要转诊的检查建议。该产品可以在没有临床医生参与的情况下，由基层医护人员采集成年糖尿病患者分别以视盘、黄斑为中心的双眼眼底照片后上传至该软件，若眼底照片图像质量符合要求则软件给出分析结果：检测到高于轻度的视网膜病变症状，则出具转诊专业眼科医生的结果；未检测到高于轻度的视网膜病变症状，则出具于12个月内再次检查的结果[11]。

4.中美两国政策的比较

第一，鼓励临床急需器械尽早上市的精神一致。BDP的两条认定条件可分别归纳为诊疗危害生命或不可逆衰老疾病的器械和创新医疗器械，现已有产品获批上市。我国从2015年启动药品医疗器械审评审批制度改革后，加大对特定医疗器械的支持力度，在前期发布的创新通道、优先通道的基础上，我国药品监管局已发布《医疗器械附条件批准上市指导原则》，并正在组织制定《治疗严重危及生命疾病医疗器械审查程序》，进一步明确前置审查、沟通交流的细则。

第二，FDA的相关政策更详细。BDP指导原则重点描述了政策原则和项目特征，为临床急需器械量身制定了一系列的鼓励政策，包括预申请指导原则的使用、上市前后临床使用数据的平衡，高级项目经理、审评组长、高层管理者的参与，冲刺会议的互动交流，临床数据和非临床数据的互补，等。以上政策或程序导向都是现阶段我国所需要考虑参考的措施，目前已经推出沟通交流、小组审评和平衡上市前后临床数据的有利政策。

第三，我国尚未发布认定标准。BDP指导原则中明确了突破性器械的认定标准，对每个词组进行注解，同时增加举例便于理解和执行，发挥对申请人和FDA工作人员的指导作用，统一认定的尺度。预计我国药监局在下一步推出对临床急需医疗器械的审查程序，类似于创新医疗器械的审查程序，将会明确认定标准和申请资料要求。

5.对我国制定相关政策的启示

5.1 有效发挥审评资源前置的作用

近年来，我国推出了一系列鼓励特殊医疗器械上市进程的政策，包括优先审批程序、创新医疗器械审查程序等，但多限于优先审评、审批和注册前沟通交流等鼓励政策。FDA的提出的鼓励政策除上述途径外，而是更多地参与到产品设计、研发、论证和注册全过程，在关键性的问题上做到早期介入、早期指导，帮助企业少走弯路[10]。FDA正式启动BDP后几乎同时研究STeP的落地，在资源允许的条件下，为更安全的器械提供同样的鼓励政策。

5.2 支持临床试验数据的拓展性使用

临床急需的医疗器械是针对特定疾病的一类医疗器械的统称，对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药品、医疗器械可通过拓展性临床试验用于其他患者，其安全性数据可用于注册申请[11]。我国监管机构需要考虑通过何种途径使临床初步观察可能受益但尚未获准上市的产品，在知情同意和伦理审查的基础上，可用于尚无有效治疗手段的危重患者的治疗，使患者获得切实的受益，保护和促进公众健康。

5.3 加大监管科学研究的转化力度

临床急需医疗器械对各国医疗器械监管机构提出了挑战，社会公众对于此类器械的迫切需求成为监管机构进行改革的内在动力。自2010年起，FDA每年都会发布医疗器械领域的监管科学发展计划，为行业释放未来监管重点，以联动有效资源研究更好地评价方法和工具[12]。尤其是对创新和临床急需医疗器械，改进创新技术和新生产方法的审评工具作为监管科学的重点之一。2019年4月，我国药品监督管理局启动实施中国药品监管科学行动计划，并确定首批9个重点研究项目。FDA监管科学计划不断地为FDA提供新的监管思路，为特殊产品提供适宜的审评工具，我国监管科学计划起步较晚，希望能尽快地转化为审评的有效工具进行使用。