浅谈创新型治疗类医疗器械中临床试验设计的注意要点

广州奥咨达医疗器械技术股份有限公司 （广东 广州 511400）

内容提要： 随着产业的升级转型，创新型治疗类医疗器械日益增多。随着医疗器械监管逐渐到位，绝大多数此类产品在注册申报时需要进行规范的临床试验。在进行临床试验设计时，需注意试验设计要点。文章通过查阅相关注册法规、指导原则、国内外公开资料，结合相关项目经验，对此类医疗器械在临床试验设计中出现的问题进行相关探讨，以期对该类产品的临床试验设计提供参考。

随着产业的升级转型，国家大力鼓励创新，国家先后颁布鼓励医疗器械创新的政策法规，如《创新医疗器械特别审查程序》[1]中提出：鼓励医疗器械的研究与创新，促进医疗器械新技术的推广和应用，推动医疗器械产业发展。

对于创新型治疗类医疗器械产品而言，需要注册上市这是对医疗器械的最基本要求，而临床试验则是绝大多数创新器械的必经之路。本文就创新器械临床试验设计时的注意要点进行如下探讨，以供参考。

1.创新型治疗类医疗器械进行临床试验可行性试验

由于此类产品创新度高，某些创新点在既往临床研究中并未体现：①既往相关临床数据与创新器械本身存在明显较大的差异，使用该类数据进行设计，无法合理预测创新器械的“真实值”，即推算的“预估值”与器械本身的“真实值”远离，使临床试验整体不可控。②与器械创新点相关的有效安全性的评估方法、标准等存在不适用情形，致使相关方法、标准无法对创新产品进行评价。如何获得相关临床数据、如何对安全有效性的进行相关评估，将是决定临床试验能否成功的核心要点之一。

因此，是否需要进行可行性试验是进入临床阶段创新医疗器械首要考虑的。创新型治疗类医疗器械既为创新，必有与众不同之处。此创新点，既是优点，也是潜在的风险点。尽管有充分的非临床数据可以作为支撑，但是很难涵盖全面，在正式进入人体使用前，无法预知所有的风险。因此，对于部分高风险产品的申报注册（譬如生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架[2]），国家强制要求进行可行性试验的。此类产品有经导管植入式人工主动脉瓣膜、生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架、主动脉覆膜支架系统等[2-4]。

非强制要求可行性试验的产品是否可不行可行性试验？实则不然。可行性试验虽使注册周期延长、产品注册成本增加，但可在早期大致验证产品的安全有效性。因此，可行性试验亦是一种规避不可预估风险的手段。因可行性试验样本量和中心数少，对比动辄几百例的多中心确证性临床试验，其所耗费的时间和经济成本较低。且无论成败与否，皆可以提供相应的经验与依据。如若可行性试验失败，可及时止损，避免更多的时间、经济损失；也可根据本次试验提供相关的数据以进一步改进产品。如若可行性试验成功，其数据可为下一步确证性试验设计的确定提供证据。

是否进行可行性试验，需具体问题具体分析，要根据产品情况以及企业情况再行定夺。对于创新程度较低的产品抑或企业对自身产品有高度信心，且无硬性法规要求，亦可直接进入确证性试验。但对于高度创新的高风险医疗器械，如在治疗方式、材料上的创新等，仍建议先进行可行性试验，使相关潜在风险因素得以暴露，器械的安全有效性得到初步验证。

2.合适的对照组设立

进入确证性临床试验阶段后，在进行临床试验设计时，随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）设计作为高等级的科学证据往往被优先考虑。但就创新治疗类产品而言，对照组的选择较为困难。因创新意味着市场上并无同类产品，所以如何选择合适的对照组是首要解决的。下述提供四点意见以供参考。

2.1 已上市相似的产品

根据2018发布的《医疗器械临床试验设计指导原则》[5]中的规定：如因合理理由不能采用已上市同类产品，可选用尽可能相似的产品作为阳性对照。因此，可选择相似的产品作为对照品。譬如，新型材料接骨板可以选择已上市的金属接骨板作为对照组；创新药物球囊可选择已上市有公认疗效的相类似的药物球囊作为对照等。但是采用相似的产品作为对照时，建议与国家药品监督管理局相关部门进行充分沟通，切不可单方面自认为是相似的产品而贸然采用其作为对照组。

2.2 标准治疗方法

根据《医疗器械临床试验设计指导原则》[5]中规定：其次可考虑标准治疗方法。对于并无合适对照产品但有标准治疗方法的创新器械而言，可以选择标准治疗方法作为对照组。譬如，创新伤口敷料，可选用标准临床换药治疗作为对照。

2.3 安慰对照

根据《医疗器械临床试验设计指导原则》[5]中规定：在试验器械尚无相同或相似的已上市产品或相应的标准治疗方法时，若试验器械的疗效存在安慰效应，试验设计需考虑安慰对照，此时，尚需综合考虑伦理学因素。对于设置安慰对照，首要考虑的是安慰效应和伦理问题。如创新产品本身对患者为辅助类，不起到主要治疗作用，目前无更加适合的辅助治疗产品或方式，而该类产品存在安慰效应，且治疗中可对受试者设盲，则可考虑选择安慰对照。因为此类产品设置安慰对照可行，且伦理尚可接受。此类产品如用于缓解疼痛的物理磁疗类设备等[6]。

2.4 不设立对照

根据《医疗器械临床试验设计指导原则》[5]中规定：当试验器械技术比较成熟且对其适用疾病有较为深刻的了解时，或者当设置对照在客观上不可行时，方可考虑采用单组目标值设计。创新型治疗类医疗器械一般为后者，即风险过于悬殊或客观条件限制不具有可行性等。一般为高度高风险的产品，譬如完全创新的人工心脏可采用该种方式。但需要指出的是，根据《医疗器械临床试验设计指导原则》[5]：单组试验的实质是将主要评价指标的试验结果与已有临床数据进行比较，以评价试验器械的有效性/安全性。因此创新类医疗器械采用单组目标值方法最需要考虑的在于“目标值与预期值从何而来”，即是否有公认的目标值和与申报产品贴切的预期值。如果缺失公认的目标值，会让整体临床试验的结果不可信，意味着整个临床试验将失去意义。而凭空形成的预期值会使得整个临床试验不可控，从而使得临床试验失败的风险增加。因此，采用单组目标值法进行临床试验设计时，需要十分谨慎。

3.入选排除标准的确定

在入选排除标准方面，创新型治疗类医疗器械应当按照预期用途来确定，可参照相关指导原则、借鉴既往相关类似产品的相关文献进行确定。在确定入选排除标准时，首要考虑的是自身产品的特殊情况，不可一概而论。譬如开发的产品用途为适用于冠状动脉的分叉病变时，那么对于非分叉病变的冠状动脉病变则不可纳入。需要根据自身创新设计点，进行重新思考和确定。另外，在参考部分文献时，需结合试验目的考虑，不可完全照搬相关标准，因为相关文献中的入排标准往往为单中心的临床试验或临床研究，带有科研目的；而实际在注册确证性临床试验中，往往为多中心临床试验，目的是为验证器械的安全和有效性。入排标准上存在一定差异性。另一方面，严格的入排标准可以使得部分混杂因素得以控制，更容易达到预期的试验目的。但在实际操作过程中，过于严格的入排标准会造成入组困难等问题。因此在设计之初，需要多方面综合考虑相关因素，在“临床试验可控”与“临床实际”之间做好平衡。

4.评价指标的确立

确证性临床试验的主要目的为验证医疗器械的安全有效性。因此，根据目的不同，需要确立不同的评价指标。对于确立评价指标来说，可以参考借鉴指导原则或既往文献。

但在借鉴相关指导原则时，也要具体思考自身产品的自有属性，避免出现无法评价情形。譬如，对于创新型接骨板（材料创新，X射线片下不显影）而言，参考《金属接骨板内固定系统产品注册技术审查指导原则》[7]而选用“产品有效率”作为自身临床试验的主要评价指标，“产品有效率”定义采取指导原则中所定义：同时满足以下要求A.骨折愈合评价标准：局部无压痛及纵向叩击痛，局部无异常活动；术后24周骨折部位正侧位X射线片上骨折间隙模糊或消失，或者正侧位X射线片上可见连续性骨痂越过骨折线；B.术后24周受试产品无变形或断裂[7]。

此时，就上述B标准，若仍按照普通金属接骨板的检查方式，采用X射线片进行检查收集相关信息，会出现相关问题：X射线片不能满足评价要求，因创新接骨板在X射线片下不显影，无法对钢板螺钉是否断裂进行相关评价。此时需根据产品自身的特性来进行确定，如采用MR抑或其他检查方式来满足相关要求。

从既往相关参考文献中提取主要评价指标时，需遵循“客观性强、可量化、重复性高”的相关原则进行相关制定[5]。避免采用过于“主观”的相关指标作为主要评价指标。因客观条件无法采用客观指标（如治疗心理精神类疾病的相关器械），则尽可能采用较为客观的评分量表作为主要评价指标。

主要评价指标是临床试验的核心关键点，其决定临床试验的成败，亦决定临床试验样本量的大小。临床试验是否科学与可行，多集中于此。因此在设立主要评价指标时，需要十分谨慎。

创新型器械在选择其他评价指标时候，除考虑一般情形外，还需考虑自身产品的特殊情形，如本身产品属性的改变带来的评价方式改变，本身产品性质的改变带来的新的风险点的改变（如可降解的金属材料，是否会引起相关全身反应）等。

5.随访时间

一般可以参考借鉴相关指导原则或相关文献。但是，仍需要根据自身产品的属性和临床实际来确立相关的随访时间。如创新可吸收型接骨板，根据《金属接骨板内固定系统产品注册技术审查指导原则》[7]中要求：随访期至少为6个月。若本产品降解周期为9个月，此时随访期为6个月则欠合适，因无法观察到该产品的整个周期。此时随访期的确立应当参考《钙磷/硅类骨填充材料注册技术审查指导原则》[8]中的要求：临床试验的随访持续时间或者长于产品的降解时间，或者直至产品植入后的组织反应达到稳定状态。故随访周期设立为9个月较为合适。随访窗口可根据产品自身特性及临床实际，再进行相应的调整。

需要指出的是，临床试验周期应当合适。主要评价终点时间过长往往会得出阳性结果。譬如适应证为上呼吸道感染的医疗器械，如果主要评价指标终点为1个月，则无论有无器械参与，均可能获得100%治愈的效果。此时尽管达到的临床试验的目的，临床试验结果是“成功”，但却因无法说明器械的作用抑或是疾病自身的转归而使得临床试验事实上失败。而过短的临床试验周期往往因为客观情况未达到疗效而得出阴性的结果。譬如适应证为骨折的产品，如果主要评价指标终点为1周，则无论有无器械参与，均为0%的骨折愈合率。因为在客观条件下，骨折在1周以内愈合的可能性极低，因此尽管试验器械有效，但却因临床试验周期不够，未能观察到有效的终点，从而导致临床试验失败。因此，合理科学的随访时间是临床试验成败的要素之一。

6.盲法

首先，因为医疗器械固有特质，研究者往往不可盲。其次，创新器械和对照产品存在十分明显的区别，以至于受试者和评价者均难以设盲。如创新型康复类、呼吸机类设备，难以对受试者和研究者进行设盲；如创新心血管支架，由于其花纹纹理与对照组不同，难以对评价者设盲。

在设盲较为困难，但是仍可行的情况，仍建议进行设盲：譬如对于康复类器械，虽对研究者和受试者均无法设盲，但由于此类设备最终评价往往采用的是评分量表形式进行评价，因此可以采用盲态评价的方式进行设盲，从而减少评价偏倚。

7.治疗操作方式

由于设盲较为困难，如何做到最大限度的减少偏倚是临床试验设计时考虑要点之一。规范治疗操作方式则是一种有效减少偏倚的方法。但是在进行规范治疗方式时，除考虑减少人为偏倚的情况外，还要考虑实际可操作性。严格规范的治疗流程虽可最大程度的减少偏倚，但由于多中心临床试验，不同中心之间存在一定差异，过于严苛的治疗流程会导致方案违背，致使临床试验失败。因此，治疗流程的规范需要根据各中心具体情况进行。如创新康复器械，虽各中心的具体操作流程不同，但总体康复训练项目与训练时间是可控的。因此可通过适当控制总体时间与项目以达到减少偏倚的目的。

8.小结

目前医疗器械迎来创新时代，相关创新器械层出不穷。虽部分创新型医疗器械在临床试验设计阶段，仍有相关指导原则或既往文献可循，但随着更进一步的创新，相关指导原则或既往文献已不能完全适用，创新产品与普通产品间的差异有时会直接影响临床试验的成败。此时，需再进行进一步的探索和认知，对临床试验相关细节进行二次思考，再进行相关的设计。