儿童咳嗽治疗药物研究进展

刘 璐,刘淑颖,张亚梅

(1.天津天狮学院医学院，天津 301700； 2.天津诺禾致源生物信息科技有限公司，天津 301799)

1 儿童咳嗽的基本情况

咳嗽是一种呼吸道常见症状。支配气管、肺C纤维受刺激可直接诱发咳嗽。对机械、酸敏感的有髓机械受体等受到刺激也可诱发咳嗽。当某些气道、咽喉或食管上的迷走神经受到刺激时，可能导致咳嗽[1]。咳嗽具有清除呼吸道异物和分泌物的保护性作用。如果咳嗽不停，由急性转为慢性，常给患儿带来很大痛苦，如胸闷、咽痒、喘气困难等。

咳嗽可伴随咳痰。中医理论认为，咳嗽的主要病因是“痰”。痰伏于肺，常因外感风邪、饮食不当或过于劳累、情志抑郁而引发，其中气候变化的影响最为密切。肺主气，司呼吸，是气体交换的枢纽。咳嗽时，肺部痰上升。若痰气交阻，气逆不利，肺的调节失常则导致呼吸困难。有时风邪犯肺，肺气难以宣表。治疗时，虽解表证，但风邪未尽，会造成咳嗽迁延不愈[2]。

我国咳嗽诊治指南根据病程将其分为三类：3周内的为急性咳嗽；3～8周为亚急性咳嗽；8周及以上的为慢性咳嗽[1，3]。我国咳嗽指南明确了儿童慢性咳嗽病程为4周及以上[4]。

在我国各级医院的儿科门诊，因咳嗽就诊的患者最为常见。2012年张莉[5]等人对广东省中山地区2～12岁儿童进行了调查。结果显示，2～12岁儿童慢性咳嗽的总患病率高达6.587%。其中，男童患病率为7.042%，女童患病率为6.091%。引起咳嗽的病理性因素还包括哮喘、支气管炎、结核病等。我国儿童咳嗽发病情况调查结果表明，在0～14岁的城市儿童中，哮喘的患病率为1.54%，即有462万儿童患病。支气管炎患病率约占5%，肺结核的患病率为523/10万左右[6]。

国家统计局2012年调查数据显示：至2012年底，全国总人口为135 404万人，其中：0～14岁(含不满15周岁)儿童人口数量为22 287万人，占总人口的16.5%[7]。庞大的人口基数以及高发病率推动了我国儿童药市场的增长。

2 儿童咳嗽治疗药物情况

2.1 咳嗽药的发展历史

西医治疗最初为抑制咳嗽反射弧中某一环节，后直接抑制延髓的咳嗽中枢镇咳。最新研究发现一些新的靶点，如：选择性大麻素受体激动剂、前列腺素类合成抑制剂和速激肽受体拮抗剂、神经激肽受体拮抗剂及钾通道开放剂、氯离子通道调节剂等[3]。

中医对咳嗽的认识历史悠久。《黄帝内经》对咳嗽的概念、病因病机、临床辨证论治等有完整的记载，散见于《素问》《灵枢》诸多章节，广涉三十余篇，并且特设《素问·咳论》。

在儿童止咳药市场上，中成药更具竞争优势，因毒副作用小，成为患者和家长选购的主要原因。近年来，对中成药剂型研究有很大的突破，出现了颗粒剂、口服液、泡腾片等，与以往相比，实用性和患者的依从性更高。化学药方面国内企业不占优势，与外企的市场高占有率相比，很难形成独家品种或剂型。而国内丰富的中成药资源，加之政策扶持，一些药企形成了独家品种，获得了很大的竞争优势。

目前，对儿童用药的开发均瞄准颗粒剂、口服液制剂等，因其服用方便、口感好、稳定性高。另外，颗粒剂和散剂还具有溶出速率快、药效波动相对小的优点，已成为儿童药市场的主导剂型。

2.2 药物分类

止咳药以镇咳药和祛痰药为主，还有黏液溶解剂、蛋白分解酶抗组胺药和支气管扩张剂。

A.镇咳药[8]。(1)中枢性镇咳药：为阿片类受体及其类似药物，最常用的药物有可待因、美沙芬和喷托维林。(2)外周型镇咳药：包括局部麻醉药和黏膜防护剂，如：那可丁、苯丙哌林、苯佐那酯等。

B.祛痰药。包括黏液溶解药、恶心性祛痰药和黏液润滑药。

a.黏液溶解药：如N-乙酰-L-半胱氨酸等半胱氨酸制剂和盐酸溴己新。b.恶心性祛痰药：如愈创木酚甘油醚等。c.黏液润滑药：如福多司坦、氨溴索和溴已新、桃金娘油等。

2.3 中医中药治疗

《儿童咳嗽中西医结合诊治专家共识》[6]中表述了中医对儿童咳嗽的论治思路。

A.外感咳嗽。外感多引发急性咳嗽。中医治疗多使肺气向上宣发布散、皮肤腠理舒张，使风寒湿热之气从表而解。

风寒咳嗽症状多见咳声频作，痰稀色白。病人常伴有发热、恶寒且舌苔薄白。治疗应以疏风散寒、止咳宣肺为主。代表方为张仲景方剂三拗汤。也可选用通宣理肺口服液、通宣理肺丸等中成药。

风热咳嗽症状多为痰稠、色黄、难咳，病人发热且多汗，并伴咽部红肿、舌红苔薄黄。治疗以疏风清热为主。常用药材有桑叶、薄荷、炒杏仁、前胡、牛蒡子等。中成药可选桑菊银翘散、金振口服液等。

B.内伤咳嗽。其病程延绵，属西医慢性咳嗽类型。中医认为发病多由外感咳嗽治疗不当或五脏内伤引起。脾虚则湿聚，以此生痰，治疗应从“痰”“虚”论治，健脾化湿为首要。此外，还需结合痰的色、质、量以辨治[6]。常用的中成药有化痰散、二陈丸、养阴清肺口服液、槐杞黄颗粒、童康片等。

我国中医典籍中关于咳嗽的辩证类型繁多。明代《景岳全书》以外感和内伤对咳嗽进行分类沿用至今[9]。中医用脏腑名为不同的咳嗽分类，与西医对咳嗽的解剖学研究结果不谋而合。

2.4 治疗指南与治疗流程

儿童咳嗽的治疗要先明确病因，后对症治疗。特异性咳嗽应采用镇咳药与相关疾病的治疗药同时使用，做到标本兼治。对病因不明确的患儿，可进行经验性对症治疗，在使用祛痰止咳药物的同时，积极查找病因。

A.急性咳嗽的诊断与治疗。以对症治疗为主，诊断时应区分是否伴有重症疾病，再根据病史、体格检查等相关内容进行诊断。常见原因有普通感冒和急性气管---支气管炎。

B.亚急性咳嗽的诊断与治疗。亚急性咳嗽的常见原因有：感染后咳嗽、咳嗽变异性哮喘、支气管炎及上呼吸道咳嗽综合征。治疗时，应确定是否有呼吸道感染。治疗无效时，先根据慢性咳嗽治疗流程进行诊断之后，再考虑其他病因。

C.慢性咳嗽的诊断与治疗。要明确病因，若病因不明，需以经验对症治疗。若治疗后咳嗽症状无明显缓解，应重新评估。对非特异性慢性咳嗽的诊治应注意随访和再评估[1]。

3 儿童止咳药重磅品种

儿童在生理上与成人有较大的差别，其机体对药物的代谢特点也不同于成人。2008---2009年，美国食品与药物管理局(FDA)、澳大利亚药品管理局、加拿大卫生部及英国药品和健康产品管理局均提出建议：感冒咳嗽药不能用于婴儿和儿童，并限制药房对6～12岁儿童销售。由于儿童止咳中成药的毒副作用小、口感丰富，得到越来越多家长的认可。

A.盐酸氨溴索口服液。在国家食品药品监督管理局网站，可查到的批号有42个，其中上海勃林格殷格翰药业有限公司生产的盐酸氨溴索口服溶液(商品名：沐舒坦)占据了大部分市场份额。

B.小儿肺热咳喘口服液。为黑龙江葵花药业股份有限公司的独家中药保护品种，药味组成有麻黄、苦杏仁、石膏、金银花、连翘、知母、黄芩、板蓝根、麦冬、鱼腥草，辅料为苯甲酸钠、甜蜜素。

C.小儿消积止咳口服液。为鲁南厚普制药有限公司的独家中药保护品种，药味组成有山楂(炒)、槟榔、枳实、枇杷叶(蜜炙)、瓜蒌、莱菔子(炒)、葶苈子(炒)、桔梗、连翘、蝉蜕。

D.肺力咳合剂。为贵州健兴药业有限公司的独家中药保护品种，药味组成有黄芩、前胡、百部、红花龙胆、梧桐根、白花蛇舌草、红管药。

4 儿童止咳药的市场分析

目前，止咳药市场较为稳定，以非处方药(OTC)为主。占有率居高的多为口服液或颗粒制剂。品种有：京都念慈庵总厂的蜜炼川贝枇杷膏、胡庆余堂药业的强力枇杷露、葵花药业生产的小儿肺热咳喘口服液与太极集团的急支糖浆等。此外，百令胶囊、肺力咳合剂等药也越来越被市场接受[10]。

目前，国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)正在审评的20个中成药中，止咳药占2个，其中一个为儿童止咳药(小儿麻龙止咳平喘颗粒)[11]。

5 结论与展望

目前，我国儿童止咳药市场仍有很大空间，儿童专用剂型规格有待提高。另外，中医中药较西医的优势显著，可从根源治疗，减少复发次数，有效抑制、缓解咳嗽痰喘症状，避免西药治疗的耐药性和副作用等。与成人用药相比，目前儿童用药研发还存在临床试验难度大、用药人群较成人少、开发周期长、利润低、成本高和药物评价难度大等困难。一旦成功上市，较易形成独家品种。目前，国家对儿童用药研发的积极鼓励政策极大地刺激了药品企业的研发热情，中成药将在儿童止咳药的市场上占据更大的份额。