抗菌药物的研究进展

张 叶

(河套学院，内蒙古 巴彦淖尔 015000)

常见细菌耐药菌包含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等，会对患者的健康产生严重影响[1]。但受到大众性感染性疾病的治疗药物价格低廉、治疗周期短和研发投资回报率低等因素的影响，新批准抗生素药物量正不断减少，导致药物研究进展不理想[2]。

1 喹诺酮类药物

喹诺酮类药物属于临床中较为常用的人工合成型抗生素，该药物主要用于抑制患者细菌DNA合成，以起到杀菌消炎的效果。临床中喹诺酮类抗生素主要用于治疗呼吸道、胆道、泌尿系统、皮肤以及软组织等方面的感染。目前，根据药物抗菌谱范围和发展顺序可分为五代。第一、二代主要包含吡啶酮酸和萘啶酸，药物抗菌范围相对较窄，作用较低，而且给药后易导致患者出现一系列不良反应，临床应用率较低。第三代以沙星类药物为主，常见的有氧氟沙星、左氧氟沙星以及环丙沙星，等等。药物可对部分革兰氏阳性菌和多数革兰氏阴性杆菌起到明显的抑制作用，在泌尿系统感染中使用率较高，而且不良反应发生率低，应用效果理想。第四代抗厌氧菌和革兰氏阳性菌等药物作用明显提升，使用效果更佳理想。第五代抗菌药物作用进一步增强，佳诺沙星和奈诺沙星等药物抗菌谱使用范围更广，抑菌效果更佳，但依旧存在明显使用禁忌。

安妥沙星是我国两家药物公司共同研发的一种创新型喹诺酮类药物，该药物是在左氧氟沙星结构基础上改造研发的新型药物，抗菌作用与左氧氟沙星结构相近，但其作用更佳明显，强于氧氟沙星和司巴沙星8～16倍。汪阿鹏等人[3]对喹诺酮类药物相关研究表明，该类抗菌药物均有杀菌活性强、抗菌谱广、治疗效果理想和毒性低等使用优势，可被广泛应用于临床多种细菌感染治疗中，但因长时间使用，导致人体对喹诺酮药物产生了严重的耐药性，应及早做好药物研发工作。而氟喹诺酮C-7位取代基引入则成为了研究人员的重点关注方向，多个氟喹诺酮杂合体研究已处于临床研究阶段，并成为喹诺酮类药物的最新研究进展[4]。

2 甘氨酰环素类药物

替加环素是甘氨酰环素类药物，该类药物可通过抑制细菌蛋白质合成来起到抗菌效果，可对屎肠球菌、粪肠球菌、糖肽类中介金黄色葡萄球菌、链球菌、甲氧西林敏感株及耐药株起到高度抗菌作用，同时可对乳酸杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、棒状杆菌、拟杆菌属等厌氧菌、碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌、明串珠菌属等起到抑制效果。药物适用于大于18岁以上因敏感菌导致的各类感染性疾病患者，对复杂性腹腔感染、复杂性皮肤和软组织感染以及社区获得性肺炎具有良好的治疗效果[5]。替加环素是由美国Wyeth公司开发研究的四环素衍生物，具有极强超广谱抗菌作用，可用于治疗革兰阴性菌、格兰阳性菌、厌氧菌、耐万古霉素肠球菌，等等，具有较强的抗菌活性，但对铜绿假单胞菌和变形杆菌抑制作用较弱。陈洁等人[6]在替加环素治疗多重耐药菌研究中表明，受多重耐药菌菌株日渐增多和缺乏有效药物的因素影响，多重耐药菌性疾病治疗已经成为公共卫生领域的问题。替加环素属于新一代甘氨酰四环素抗生素，在耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌等多重耐药菌治疗中具有较高活性。但在临床应用中，替加环素尚缺乏统一治疗方案和使用剂量，具体使用细节也尚处于研究阶段。替加环素药代动力学参数与患者疾病严重程度、生理变化密切相关，因此，在替加环素药物研发中研究药物本身药理的同时，还需对药物动力学进行检测和系统评价，加大了研究难度，但也提升了药物研发质量[7]。

3 酮内酯类药物

酮内酯类抗生素是一种全新型药物，属于第三代大环内酯类抗生素，其组织结构主要由大环内酯类抗生素发展而来，通过改变药物结构，进一步增强了抗菌药物的作用。酮内酯药物对呼吸道感染患者具有良好的抑菌效果，对肺炎链球菌、草绿色链球菌均有较高的抗菌活性，而且在临床应用中具有加高安全性。张晓曦等人[8]在酮内酯药物相关研究中表明，该药物已经成为临床中广泛应用的抗菌药物。随着耐药菌株的不断增多，为解决病原性耐药菌问题，研究人员开始对其结构进行修饰。目前，已有泰利霉素、喹红霉素和solithromycin三项重要研究。邵莉萍等人[9]在酮内酯类药物研究中对该药物相关研究进行整理，结果显示，药物临床应用效果良好，solithromycin在患者体内外抗炎中均可起到明显的抑菌效果，尤其是在慢性呼吸道等疾病治疗中，而且对皮肤和皮肤组织感染以及传播性疾病相关病原体均具有加高活性。另外，该类抗生素对全部革兰氏阳性菌皆具有加高活性，其在金黄色葡萄球菌中的活性(MIC50=0.12 mg/L)是泰利霉素(MIC50=0.25 mg/L)的2倍，对患者呼吸系统和皮肤组织具有明显的抗炎效果。

4 恶唑烷酮类药物

恶唑烷酮类药物属于新一类抗菌药物，其化学结果包含一恶唑烷二酮母核且具有全新抗菌机制，对革兰阳性球菌多重耐药菌具有极高的抗菌活性，而且同其他药物无交叉耐药现象，利奈唑烷是恶唑烷酮类药物中第一个化学合成的抗菌药物产品。目前，该类药物可提供的药物类型主要有静脉输液型、混合悬液型和口服片剂型。利奈唑烷在应用中主要是与细菌50 s核糖体亚单位结合，进而有选择性地对细菌进行抑制，发挥抗菌效果，而且与其他类型抗菌药物不会产生共同作用，利奈唑烷对广谱革兰阳性菌均有重要抑制作用。冀希炜等人[10]在恶唑烷酮类抗菌药物抑制革兰氏阳性菌相关研究中发现药物有3种耐药机制：①核糖体靶点改变。②因磷酸转移酶、乙酰基转移酶、核苷酸基转移酶等多种酶导致的药性失活。③通过细胞壁主动外排转运速率，对大环内脂类等抗菌药物产生影响，易形成多重耐药现象。在粪肠球菌和金黄色葡萄球菌体外实验研究中，发现利奈唑烷在应用中产生的细菌耐药性与药物使用时间有关。在恶唑烷酮类药物使用安全性的研究中，主要根据药物使用不良反应和临床实验报告来进行确定，发现利奈唑烷药物不良反应主要表现在神经毒性和血液几方面。在早期临床实验中，发现患者本身存在血压问题或服用骨髓抑制类药物，在给药后，患者会出现明显的不良反应，另有研究表明，连续使用两周以上利奈唑烷，患者血小板异常症状会明显减少。鉴于药物使用存在争议，目前的药物用量和使用时间依旧处于不断探索阶段。肠球菌治疗中将恶唑烷酮类药物作为主要治疗手段，楼亚玲等人[11]在应用恶唑烷酮类药物治疗肠球菌属致病菌中，通过相关数据统计，发现随着抗菌药物的广泛使用，肠球菌抗菌药物耐药率正处于不断上升状态，甚至出现了万古霉素肠球菌，使临床肠球菌感染治疗难度不断增加，同时新耐药菌株的出现也使临床治疗革兰阳性菌面临更加严峻的挑战。

5 结论

在抗菌药物研究中，受投资回报率和研发机构主要投资者等因素影响，大众性抗菌药物研究速度减缓，开始偏重于医院严重感染。现阶段，我国新型耐药菌和抗菌药物研发正面临严峻趋势，国家相关部门也开始出台一系列相关法律法规，对抗菌药物的使用和研发进行规范和鼓励。