以呼吸道病变首诊的弥漫大B细胞淋巴瘤的诊治

邹少洲，胡国栋，蔡迎迎，吴春艳，李 萍，方 舒，张雨丹，关美萍

南方医科大学南方医院1内分泌代谢科，3呼吸内科，广东 广州 510515；2东莞东华医院内分泌科，广东 东莞 523900

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是具代表性的侵袭性淋巴瘤之一，病理上以弥漫分布的大B淋巴细胞为特征，占全部非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%～40%[1-2]。在我国DLBCL占所有B细胞NHL的50.8%，占所有淋巴瘤的33.27%[3]。通常淋巴结为该病最先发生的位置，且容易侵犯淋巴结外的器官和组织，40%的DLBCL可原发于淋巴结外，最常见部位为胃肠道，而以呼吸道症状首诊的相关报道较少[4]。现报道1例以呼吸道病变首诊的DLBCL患者。

1 病例资料

1.1 一般资料

患者女，67岁，因呼吸困难1周加重5 d入院。该患者缘于1周前无明显诱因出现呼吸困难，伴有胸部拉扯不适感，无咳嗽、咳痰，无咯血、胸痛，无发热、寒战，无头晕、头痛，未予重视处理。5 d前患者自觉呼吸困难加重，不能平卧，咯少量鲜红色痰。遂就诊于当地医院，查肺动脉CTA提示“双肺渗出性病变，肺动脉CTA未见明显异常”。电子喉镜检查示“咽喉炎，气管炎（喉头水肿）”。双下肢深静脉超声示“左侧小隐静脉腘窝下部扩张并血栓形成”。予抗感染、止咳化痰、利尿等对症处理后呼吸困难症状较前无明显改善。患病以来，体质量稍减轻。既往史：患者于2月前出现双下肢水肿，左下肢踝部出现结节性病变，曾于当地医院诊治，具体不详，治疗后双下肢水肿缓解，但结节性病变逐渐增多，并延伸至右侧臀部。无慢性咳嗽病史。无吸烟、饮酒史。月经史：初潮16岁，50岁绝经。既往月经周期规则，月经量中等，颜色正常，无血块、无痛经。停经后阴道无流血、流液。婚育史：已婚已育，配偶健在，育有1子1女，子女体健。家族史无特殊。

入院查体：体温36.3 ℃，脉搏：88次/min，呼吸18次/min，血压139/77 mmHg。发育正常，营养良好，体型中等，自动体位，神志清楚，精神欠佳，查体合，无贫血貌。全身皮肤无黄染，无皮疹、蜘蛛痣。双下肢及右侧臀部皮肤可见多发暗红色结节，质硬，无压痛，固定，边界清楚，无破溃，皮温不高，较大者位于左侧踝部，大小约8 cm×5 cm。左侧腕部可触及大小约5 cm×3 cm的肿物，性质同前。双侧下颌及腮腺可触及肿块，质硬，无明显压痛，边界清楚，可移动，大小约1.5 cm×1.0 cm。颈部、锁骨上凹、腋窝及腹股沟淋巴结无肿大。头颅无畸形、压痛、包块，无眼睑水肿，结膜未见异常，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm。鼻中隔无偏曲。双侧扁桃体无红肿。发音嘶哑。颈软无抵抗，颈动脉未见异常，颈静脉无怒张，气管居中，甲状腺未触及。胸廓对称，无畸形，双侧乳房可触及数个肿块，性质同下颌肿物，较大者约3 cm×2 cm，皮肤无橘皮样改变，无破溃。双肺叩诊清音，肋间隙未见异常，双肺呼吸音低，双肺平静呼吸时未闻及干、湿性啰音，深呼吸时可闻及喉鸣音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动未见异常，心率88次/min，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹平软，无腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未触及。脊柱正常生理弯曲，四肢活动正常，双下肢轻度凹陷性水肿。

1.2 诊疗经过

入院后查血常规：白细胞6.27×109/L，中性粒细胞4.12×109/L，淋巴细胞1.51×109/L，红细胞4.44×1012/L，血红蛋白127 g/L，血小板270×109/L。血浆D-二聚体1.89 mg/L。肝肾功能、离子未见明显异常。感染2项：ProCT 0.08 ng/mL，C反应蛋白2.73 mg/L。心肌酶谱：乳酸脱氢酶434 U/L，α-羟丁酸脱氢酶344 U/L，肌酸激酶246 U/L；Pro-BNP 88.67 pg/mL，cTnI 0.041 ng/mL。血气分析：pH 7.43，PO2272 mmHg，PCO246 mmHg，BEB 5.3 mmol/L，HCO330.50 mmol/L。呼吸道病原体9项、自身免疫14项、血管炎2项未见异常。CA-153、CA-125、CEA未见异常；胸片未见异常；ECG提示窦性心律；肝胆脾胰超声未见异常。心脏超声：（1）左室搏动幅度减弱，射血分数减低，射血分数为45.8%；（2）左房增大；（3）主动脉瓣、二尖瓣轻度反流。下肢血管超声：双侧胫后静脉另一支血栓形成。乳腺超声：双侧乳腺符合乳腺增生症声像；右侧实性低回声团及左乳实性稍强回声团（BI-RADS III类），双侧腋窝见淋巴结。乳腺钼靶：双侧乳腺肿块、实质密度增高伴小梁结构增宽，淋巴瘤待排，不除外假血管瘤样间质增生（BI-RADS IVb类）。入院后予吸氧、平喘等对症治疗，次日患者呼吸困难加重，表现为吸气性呼吸困难，三凹症明显，支气管镜检查示：双侧声带肿胀明显，纤支镜无法通过；右下肺基底支及右下肺背段粘膜结节状隆起，粘膜尚光滑（图1A、B）。予气管切开辅助通气治疗后缺氧症状改善，并予甲泼尼龙和头孢美唑钠及营养支持等治疗。复查纤支镜检查示：（1）双侧声带肿胀；（2）声门下紧邻声门可见一新生物并与左右声带相连；（3）右下肺基底支及右下肺背段粘膜结节状隆起，粘膜尚光滑（图1C、D）。超声引导下穿刺左侧乳腺及左下肢包块病理结果示：符合弥漫性大B细胞淋巴瘤，GCB型（图2A、B）。左侧乳腺包块免疫组化示：CD10（+），CD19（+），CD20（+），C-myc（+，90%）、Bcl-2（+，80%），Ki-67（+，70%），ALK（少量+）。血细胞涂片：（1）骨髓中淋巴瘤细胞占24%；（2）外周淋巴瘤细胞占17%（图2C）。骨髓活检可见灶片状异型的B淋巴细胞浸润，结合临床考虑B细胞性淋巴瘤累及骨髓（图2D）。骨髓免疫组化：MPO（髓系+），CD235a（红系+）、CD61（巨核系+）、Ki-67（+，5%）、CD3（少量+）、CD20（弥漫+）、Pax-5（+）、CD34（个别+）、CD117（—）。最后诊断：（1）弥漫大B细胞淋巴瘤GCB型IV期，IPI 5分；（2）下肢静脉血栓形成。建议患者完善PET-CT检查后尽快化疗，但患者拒绝，要求离院。出院约1月后死亡。

图1 纤支镜检查

图2 病理检查

2 临床讨论

患者以呼吸困难为主诉来我院就诊，依据呼吸困难发生机制及常见原因，可将其分为以下几类：肺源性呼吸困难；心源性呼吸困难；中毒性呼吸困难；血源性呼吸困难；神经精神性与肌病性呼吸困难；其他疾病所致呼吸困难，如大量腹水、气腹、腹内巨大肿瘤、肺出血-肾炎综合征等[5]。结合患者病史、入院检查和呼吸困难的特点，患者为老年女性，既往无慢性心肺疾病史，病情进展较快，表现为吸气性呼吸困难，伴一过性咯血痰，无胸痛等临床表现，外院行肺动脉CTA检查示无明显异常，基本可排除肺动脉栓塞。入院后追问病史，患者2月前左下肢踝部出现结节性病变，逐渐增多，并延伸至右侧臀部，入院时查体发现皮下及乳房多个包块，病理提示弥漫性大B细胞淋巴瘤，GCB型。骨髓活检可见灶片状异型B淋巴细胞浸润，结合临床考虑B细胞性淋巴瘤累及骨髓。根据患者出现肿块的部位和时间的先后顺序，临床诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤，累及乳腺及骨髓，可能侵犯喉部致气道狭窄，但因取材困难未将声带下肿物行病理检查。患者的下肢静脉栓塞及D-二聚体水平偏高可能与肿瘤性疾病引起的高凝状态有关。

2016版世界卫生组织将DLBCL分为非特指型（NOS）、亚型和其他独立型3大类。其中最常见类型为DLBCL-NOS，根据基因表达谱和细胞起源将DLBCL-NOS被分为：活化B细胞型、生发中心B细胞型（GCB）和第3型，现将活化B细胞型和第3型统称为Non-GCB型[6-10]。

原发性结外淋巴瘤指原发于淋巴结外的淋巴组织或非淋巴组织的淋巴瘤，有其独特的特点，发病部位及病理类型多种多样，几乎可发生于全身任何器官，其临床表现因发病部位而异，但多无明显特异性。原发性结外淋巴瘤并不少见，国外报道其发病率为24%～48%[11]，国内为26.7%～31.2%[12]。国内报道的原发性结外淋巴瘤患者中常见病理亚型中以弥漫大B细胞淋巴瘤（51.3%）多见，其他依次为结外NK/T细胞淋巴瘤（14.4%）、结外粘膜相关淋巴组织边缘淋巴瘤（10.2%）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（5.9%）、外周T细胞淋巴瘤（5.9%），以气短、咳嗽呼吸道症状首诊的患者占6.7%[13]，而国外未见系统报道，个案报道[14-15]中以呼吸道症状首诊的DLBCL多是肺部及纵膈原发的淋巴瘤。

结外NHL发病原因包括细菌、病毒感染，免疫抑制剂的使用，农药的接触及环境污染等因素[16]，而DLBCL是结外NHL最常见的病理类型。结外DLBCL发病机制尚未完全明确，目前普遍认为是由于相关信号通路或活性增加，引起细胞凋亡、增殖、分化等细胞周期发生异常，进而促进了结外DLBCL的发生与发展。

对于初治原发性结外DLBCL患者，经典的治疗化疗方案是 CHOP（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）方案，但治愈率较低，治愈率约为30%～40%，且不良反应发生率较高，影响了其在临床中的应用[17]。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗体，能特异性结合CD20抗原，具有靶向治疗作用，其作用机制包括诱导肿瘤细胞调亡，抑制肿瘤细胞增殖，减少对化疗药物的耐药性和提高对化疗药物的敏感性[18]。随着CD20单克隆抗体利妥昔单抗的问世，化疗联合免疫治疗在原发性结外DLBCL患者的治疗中取得了显著疗效，明显延长了患者生存期，成为目前原发性胃肠道DLBCL等结外DLBCL临床一线治疗方案[4]。然而，仍有部分患者疾病复发或未达到部分缓解，此类弥漫大B细胞淋巴瘤被称为复发或难治性DLBCL（rrDLBCL），此类患者预后较差[19-21]，其中只有23%～29%对二线治疗方案有应答[22-23]，而对三线化疗反应率只有14%[22, 24]，初次自体造血干细胞移植后复发患者的中位总生存时间只有10月[20, 25]。在标准治疗方案中，对化疗依旧敏感的rrDLBCL的主要治疗方法是利妥昔单抗（R）-高剂量化疗-自体干细胞移植[26]。如rrDLBCL患者初始使用R-CHOP等方案耐药，那么后续使用前期化疗方案也极可能是无效的，甚至对多种化疗药物产生交叉耐药[27-28]。异基因造血干细胞移植虽然可能治愈淋巴瘤，但移植相关死亡率高，可能给患者带来极大的负面影响。因此对于rrDLBCL患者来说，参与临床试验，使用新的试验性药物或方法进行治疗未尝不是一种新治疗方法。

根据Hans分型标准可将原发性结外DLBCL分为两种亚型，即GCB型和非GCB型，在结外DLBCL中，主要以非GCB型为主[29]。研究提示Hans分型、结外病变数量、IPI评分、化疗是原发结外 DLBCL 患者独立预后因素[30]，其中国际预后指标主要包括病人的年龄、乳酸脱氢酶、临床状态、临床分期和淋巴结外受累。本报道中患者Hans分型为GCB型，结外病变累及下肢、乳腺、骨髓等多个部位，提示预后不佳，患者拒绝治疗1月后死亡。

总之，在临床工作中，思维不能只局限在本专科领域及常见病种，对表现不典型而疗效欠佳的患者，应仔细查体，综合分析，鉴别诊断，避免漏诊和误诊。在本例报道中，排除支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病急性发作、急性心衰等常见的引起呼吸困难的病因后，应积极寻找病因，明白许多全身性疾病均可能累及呼吸系统，今后须加强对本病的认识，在诊疗过程中进行全面、细致的检查，及时行病理活检，使患者得到早期诊断，避免延误治疗。