阵发性心房颤动导管消融术后早期复发的临床研究

张立臻 吴小朋 刘淑珍 宋恒良 李保银 万大国

郑州大学第二附属医院1心血管内科，2急诊科（郑州450014）；3首都医科大学附属北京朝阳医院心血管内科（北京100020）

导管消融已成为心房颤动的一线治疗策略，是目前临床上根治房颤最常用及最有效的方法。但其具有一定的局限性，即术后复发率高，约25%～50%[1]，提高术后成功率已成为临床上关注的焦点。在导管消融术后3个月内发生房性心律失常称为早期复发，但未被视为手术失败，因此，该时期容易被临床工作者低估甚至忽视。然而，最近的研究发现，术后早期复发是晚期复发强有力的预测因子[2-3]，房颤消融术后早期复发患者再次消融能够降低晚期复发率[4]。因此，探索房颤导管消融术后早期复发的预测因素并及时处理具有重要的临床价值。房颤的发病机制十分复杂，目前认为与炎症反应及氧化应激介导心房肌电重构和结构重构有关，而高敏C反应蛋白（hsCRP）被认为是人体内较敏感的炎症因子，尿酸是炎症反应和氧化应激的重要指标，因此密切监管阵发性心房颤动（paroxysmal artial frbila tion，PAF）患者的尿酸、hsCRP水平及探讨二者与消融术后早期复发的关系，为及时优化临床管理具有重要意义。目前关于尿酸、hsCRP与PAF患者消融术后早期复发之间的关系鲜有报道，本研究旨在探讨尿酸与hsCRP的关系及二者预测PAF患者消融术后早期复发的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年1月至2019年2月在郑州大学第二附属医院行导管消融术的PAF患者175例，除外资料不全及失访者9例，最终入选166例，其中男99例，女67例，平均（65.67±10.55）岁。PAF诊断标准符合《心房颤动：目前的认识和治疗建议-2015》[1]，所有入选者均符合导管消融适应症。排除标准：急性心肌梗死、先天性心脏病、瓣膜性心房颤动、心力衰竭、恶性心律失常、左房血栓、脑血管意外、恶性肿瘤、严重肝肾功不全、严重感染、甲亢等疾病。早期复发定义为术后3个月内，常规心电图检查为心房颤动、心房扑动或24 h Holter记录到≥30 s的心房颤动、心房扑动或房性心动过速。

1.2 临床资料入院即刻收集患者一般资料包括年龄、性别、BMI、是否合并冠心病、糖尿病、高血压病史、房颤病程及用药史等。术前24 h采集空腹静脉血离心，采用日立7600型全自动生化分析仪检测患者血浆尿酸、hsCRP、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、肌酐（CR）、白细胞计数（WBC）等生化指标。术前超声心动图测量患者左心室射血分数（LVEF），左心室舒张末期内径（LVEDD），左心房内径（LAD）等指标并记录。

1.3 术前准备所有入选者均签署术前电生理检查及导管消融术知情同意书，停用抗心律失常药物至少5个半衰期（停用胺碘酮至少2个月）。所有患者术前24 h内均行经食管超声心动图（TEE），排除心房血栓形成。术前已接受华法林或非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOAC）规律抗凝患者则继续原有抗凝方案，其中口服华法林患者，国际标准化比值（INR）维持在2.0～3.0；术前未接受任何口服抗凝药患者，给予低分子肝素皮下注射3 d。

1.4 消融方式房间隔穿刺成功后，行左心房及肺静脉的选择性造影，然后在CARTO三维标测系统指导下进行左心房三维结构的重建，采用CARTO三维标测系统实施环肺静脉前庭电隔离，手术终点为双侧肺静脉隔离。

1.5 术后随访术后常规服用口服抗凝药（OAC）至少3个月。所有入选者出院前以及术后第1、2、3个月分别行常规心电图和24 h Holter检查，出院后电话随访，入选者疑似出现房颤症状随时行常规心电图和24 h Holter检查并记录结果。

1.6 统计学方法采用SPSS 21.0统计软件进行统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间的比较采用独立样本t检验，计数资料采用x2检验。采用多因素Logistic回归分析评估术后早期复发相关的影响因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线评价尿酸及尿酸联合hsCRP预测术后早期复发的价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PAF消融的基本情况随访3个月，根据房颤复发情况分为非复发组（n=115）和早期复发组（n=51）。两组间患者性别、体质量指数（BMI）、高血压、糖尿病、冠心病，超声心动图指标LVEDD、LVEF，实验室生化指标TC、HDL-C、LDL-C、TG、CR、WBC，院前使用β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂等差异均无统计学意义（P＞0.05）。与非复发组相比，早期复发组患者年龄、房颤病程，尿酸、hsCRP、LAD差异均存在统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 PAF消融前后尿酸和hsCRP的情况无论术前及术后，早期复发组尿酸、hsCRP均高于非复发组（P＜0.05），早期复发组尿酸与hsCRP的水平均有上升趋势，而非复发组有下降趋势，见表2。且早期复发组中二者关系呈正相关，分别为（r=0.621，P＜ 0.001）和（r=0.589，P＜ 0.001），见表3。

2.3 消融术后早期复发的影响因素对患者术前尿酸、hsCRP、LAD、年龄、房颤病程等进行多因素Logistic回归分析显示，术前尿酸（OR=1.355，95%CI：1.137 ～ 1.616，P＜ 0.001）、hsCRP（OR=1.214，95%CI：1.074 ～ 1.372，P=0.002）和LAD（OR=1.445，95%CI：1.161～ 1.799，P＜ 0.001）是消融术后早期复发的独立影响因素，见表4。

表1 两组患者临床基本资料比较Tab.1 Comparison of basic clinical data between the two groups±s

表1 两组患者临床基本资料比较Tab.1 Comparison of basic clinical data between the two groups±s

注：TC，总胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；TG，甘油三酯；Cr，肌酐；WBC，白细胞计数；LVEDD，左心室舒张末期内径；LVEF，左心室射血分数；LAD，左心房前后径；CCB，钙通道阻滞剂；ACEI，血管紧张素转换酶抑制剂；ARB，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂

项目年龄（岁，xˉ± s）男性[例（%）]高血压[例（%）]冠心病[例（%）]糖尿病[例（%）]BMI（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，kg/m2）房颤病程（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png±s，月）非复发组（n=115）64.56±10.99 69（60.0）60（52.2）6（5.2）12（10.4）24.39±2.69 29.16±13.07早期复发组（n=51）68.20±9.07 30（58.8）33（64.7）5（9.8）10（19.6）24.87±2.40 34.13±11.07 t/χ2值2.070 0.02 2.252 1.201 2.586 1.104 2.364 P值0.040 0.887 0.133 0.273 0.108 0.271 0.019实验室检查结果TC（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，mmol/L）LDL-C（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，mmol/L）HDL-C（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，mmol/L）TG（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，mmol/L）Cr（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，μmol/L）WBC（×109/L）超声心动图结果LVEDD（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，mm）4.72±1.28 2.93±1.07 1.17±0.50 1.87±0.83 79.90±12.79 6.69±2.19 4.85±1.34 3.01±1.02 1.09±0.45 1.93±0.72 81.33±10.52 7.29±1.99 0.565 0.470 0.960 0.454 0.704 1.668 0.573 0.639 0.338 0.650 0.483 0.097 LVEF（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，%）LAD（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，mm）47.21±5.30 60.76±4.36 38.62±5.42 48.51±4.77 59.37±4.75 43.92±4.98 1.502 1.834 5.959 0.135 0.068＜0.001口服药物β受体阻滞剂[例（%）]CCB[例（%）]ACEI/ARB[例（%）]58（50.4）41（35.7）45（39.1）30（58.8）10（19.6）19（37.3）0.998 0.619 0.052 0.318 0.432 0.819

表2 血浆尿酸与高敏C反应蛋白的比较Tab.2 Comparison of plasma uric acid with high-sensitivity C-reactive protein ±s

表2 血浆尿酸与高敏C反应蛋白的比较Tab.2 Comparison of plasma uric acid with high-sensitivity C-reactive protein ±s

注：UA：尿酸；hsCRP：高敏C反应蛋白

项目UA（μmol/L）hsCRP（mg/L）时间术前术后3个月术前术后3个月非复发组（n=115）313.91±84.84 310.03±85.63 3.52±1.43 3.11±1.37早期复发组（n=51）372.57±71.33 376.51±73.91 4.28±1.31 4.89±1.58 t值4.307 4.806 3.224 7.329 P值＜0.001＜0.001 0.002＜0.001

表3 消融术前及术后3个月尿酸与高敏C反应蛋白的相关性分析（n=166）Tab.3 Analysis of the correlation between uric acid and high sensitivity C-reactive protein before and 3 months after ablation

表4 术后早期复发影响因素的多因素Logistic回归分析Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of the influential factors of early postoperative recurrence

2.4 术前尿酸、hsCRP对术后早期复发的预测价值ROC曲线显示，术前尿酸水平预测PAF消融术后早期复发的敏感性为0.667，特异性为0.617（AUC：0.685，95%CI：0.600 ～ 0.769，P＜ 0.001），而术前尿酸联合hsCRP预测PAF消融术后早期复发的敏感性为 0.706，特异性为 0.809（AUC：0.799，95%CI：0.721～0.877，P＜0.001）。术前尿酸联合hsCRP预测PAF消融术后早期复发比尿酸有更好的价值，差异有统计学意义（P＜0.05），见图1。

图1 术前尿酸（UA）及UA联合hsCRP（高敏C反应蛋白）预测PAF导管消融术后早期复发价值的受试者工作特征（ROC）曲线Fig.1 Pre-operative UA and UA combined with hsCRP to predict the receiver operating characteristics（ROC）curve of early recurrent values in patients with PAF after catheter ablation

3 讨论

导管消融已成为药物难治性房颤患者的主要治疗手段，尤其是对于PAF患者。而消融术后复发率居高不下成为临床上倍受关注的问题。在临床实践中，房颤导管消融术后3个月内复发的现象比较常见，指南和专家共识将这一特殊时期定义为空白期[1]。虽然术后早期复发并非代表消融失败，但其与晚期复发及消融结局密切相关，而且，部分晚期复发的患者在空白期已经出现房性心律失常。因此，寻找术后早期复发的预测因子并及早识别出早期复发的风险尤为重要。目前认为早期复发的机制与消融后心肌损伤、不稳定瘢痕形成引起的局部炎症反应、全身炎症反应及术后交感副交感神经短暂失衡等有关，但炎症因子在PAF消融术后早期复发中是否有预测价值尚无定论[5]。本研究通过检测术前及术后3个月尿酸和hsCRP发现，与术前比较，术后早期复发组尿酸与hsCRP水平均有上升趋势，而非复发组有下降趋势，说明早期复发组患者体内炎症反应水平升高，炎症触发心房肌导致心房颤动的发生和复发，非复发组患者机体炎症反应水平下降，解除炎症反应致使心肌细胞的损伤，恢复和维持窦性心律，提示术后二者血浆水平不下降的PAF患者更可能出现早期复发。无论术前及术后，早期复发组尿酸、hsCRP均高于非复发组，提示早期复发组患者存在高水平尿酸和hsCRP，机体处于高炎症反应及氧化应激状态。KOYAMA等[6]研究报道称与对照组比较，消融术后短期使用少量糖皮质激素抗炎症治疗后患者hsCRP水平显著降低，并且其早期复发率甚至晚期复发率均下降。本研究证实术前尿酸、hsCRP及LAD是术后早期复发的独立影响因素，术前尿酸联合hsCRP对PAF消融术后早期复发有更好的预测价值。左心房大小与房颤术后复发关系的研究较多，国内外均有文献报道左心房大小是房颤消融术后复发强有力的预测因子[7-9]。

尿酸是人体黄嘌呤氧化酶催化嘌呤代谢的最终产物，与hsCRP、白细胞介素和肿瘤坏死因子-α等多种炎症指标呈正相关[10]。众多研究表明尿酸与冠心病、高血压、心力衰竭及心房颤动之间存在相关性[11-12]。尿酸水平增高与房颤患病风险增加显著相关[13]。而且，高尿酸血症可导致左心房重构及其内径扩大，这可能导致房颤的发生和复发[14]。相关研究显示，尿酸是房颤消融术后复发的独立影响因素，且有一定的预测价值[15-16]。MAHARANI等[17]研究发现细胞内积聚的尿酸通过激活尿酸转运蛋白增强电压门控Kv1.5通道（又称KCNA 5）的表达，大大缩短了心房心肌细胞动作电位时长，有利于房颤患者房内折返环路的形成，这是房颤发生和复发的主要原因之一。GICQUEL等[18]研究证实吞噬尿酸盐后的巨噬细胞可引起NACHT-LRR-PYD结构域蛋白3（NLRP 3）炎症小体的激活和白细胞介素1β（IL-1β）的分泌，IL-1β促进成纤维细胞的增殖及向肌成纤维细胞的分化，导致分泌更多的细胞因子、趋化因子和生长因子包括肿瘤生长因子，进而引起胶原和细胞外基质蛋白的沉积，最终促进心肌纤维化、心房结构重构。尿酸参与心房电重构和结构重构的发生发展过程，心房电重构和结构重构是心房颤动发生和维持的重要基础。本研究发现尿酸水平在早期复发患者中显著增高，证实术前尿酸是PAF消融术后早期复发的独立危险因素，且有一定预测价值。尿酸被认为是炎症反应和氧化应激的标志物，通过炎症反应和氧化应激介导心房重构，可能在房颤消融术后复发中扮演重要角色。提示高尿酸水平可能促进房性心律失常的复发，参与房颤的发生和维持。

血浆hsCRP是体内反映炎症程度较为敏感的炎性因子，血浆高hsCRP水平与房颤的风险增高相关，而且，血浆尿酸和hsCRP水平均升高的患者房颤发生的风险进一步增高[19]。hsCRP水平是房颤消融术后心律失常复发的有力指标[20]。本研究证实无论消融前后，早期复发组患者血浆尿酸和hsCRP呈正相关，且术前尿酸联合hsCRP在PAF消融术后早期复发中有更好的预测价值。然而，hsCRP在房颤术后早期复发的作用机制尚不明确，是血浆尿酸升高引起的炎症反应致使hsCRP升高，从而在心房内加剧急性炎症反应，对心肌细胞造成生物损伤，或是直接介入心房组织重塑的进程，抑或是仅仅代表机体内炎性反应水平的一个生化指标，值得深入研究。

本研究为单中心、小样本研究，仍需多中心、大规模的随机研究进一步验证。由于无症状性房颤患者复发的存在，可能低估了房颤的复发率。本研究仅纳入PAF患者为研究对象，未对持续性房颤、长程持续性房颤及永久性房颤患者进行研究。

综上所述，本研究证实术前尿酸、hsCRP和LAD是PAF消融术后早期复发的独立影响因素，术前尿酸联合hsCRP对PAF患者术后早期复发有一定的预测价值。从临床实践的角度来看，监测消融术后房颤复发的有力预测因子可帮助电生理医师为患者制定合适的治疗策略，从而提高导管消融方法的整体成功率。而降尿酸治疗能否降低早期复发率，需要进一步、大型的前瞻性临床研究来阐明。