双歧三联活菌对溃疡性结肠炎伴抑郁患者抑郁症状的治疗效果

王倬 陈强 孔斌 康现武 赵士彭

河北医科大学第三医院肛肠二科（石家庄 050000）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是消化内科的常见疾病，患者主要表现为腹痛反复发作、血性腹泻和体重减轻等[1]。目前UC的具体发病机制尚未完全阐明，肠黏膜免疫调节异常、遗传因素、心理因素均在疾病的发生、发展中起到重要的作用[2]。近年来临床越来越重视UC患者的心理情况，相关研究显示[3]，心理障碍可显著增加UC的发病风险，且可增加UC的复发风险，此外，UC患者心理障碍的发生率高于非炎症性肠病患者[4]。抑郁是影响UC疾病进展的常见心理因素之一，临床在治疗UC伴抑郁患者时多采用氟哌噻吨美利曲辛片进行治疗，虽有一定的效果，但疗效有待进一步提高。随着肠道微生物群-大脑轴概念的提出，人们渐渐意识到肠道菌群可能与抑郁、焦虑等存在密切的关系[5]，而益生菌作为调节肠道菌群的常用药物也成为临床治疗抑郁、焦虑的新靶点[6]。双歧三联活菌是治疗UC的常见辅助药物，已有大量研究显示[7-8]，双歧三联活菌辅助治疗UC可有效提升临床疗效，且安全性高。但目前鲜有双歧三联活菌治疗UC伴抑郁的相关研究，其能否有效改善患者的抑郁状态尚不清楚。本研究旨在探讨双歧三联活菌联合氟哌噻吨美利曲辛片与美沙拉秦治疗UC伴抑郁的疗效和安全性，并重点分析了其对患者抑郁状态的影响，以为临床治疗UC伴抑郁提供新的思路，现做如下报道。

1 资料与方法

1.1 基线资料我院伦理委员会已批准本次研究。研究对象为我院于2018年1月到2019年2月期间收治的UC伴抑郁患者，依据下列纳入排除标准挑选病例，纳入标准：（1）诊断标准参考《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）》中关于UC的部分[9]，且均为轻、中度活动期UC患者；（2）抑郁自评症状表（Self-rating depression scale，SDS）53～72分；（3）文化水平在初中或初中以上；（4）患者及其家属对本研究知情同意。排除标准：（1）对本次研究药物过敏者；（2）合并有恶性肿瘤者；（3）合并有心、肝、肾、脑等重要器官功能障碍者；（4）合并有肠麻痹、巨结肠、肠梗阻、肠穿孔等严重并发症；（5）合并有严重精神疾病、认知功能障碍者；（6）妊娠或准备妊娠、哺乳期妇女；（7）服药依从性差，未能按医嘱服用药物者；（8）近期有服用其他抗抑郁药物或益生菌者。共112例患者纳入本次研究，根据随机数字表法将患者分为对照组（56例）和研究组（56例）。

1.2 治疗方法对照组患者采用美沙拉秦（黑龙江天宏药业股份有限公司，国药准字H20103359）1 g/次，4次/d，同时联用氟哌噻吨美利曲辛片（重庆圣华曦药业股份有限公司，国药准字H20153122）1片/次，2次/d。研究组患者在对照组的用药基础上联用双歧三联活菌（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字S10950032）2粒/次，3次/d。两组患者均连续治疗2个月。在治疗期间两组患者均少食多餐，多吃高蛋白质、易消化的食物，忌吃辛辣等刺激性食物，同时戒烟、酒。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价在治疗2个月后进行疗效评价，根据文献将疗效分为缓解、有效、无效[9]，缓解：治疗后患者的腹痛、血性腹泻等临床症状消失，且通过结肠镜检查显示黏膜大致正常或无活动性炎性反应；有效：治疗后患者的腹痛、血性腹泻等临床症状基本消失，结肠镜检查显示黏膜轻度炎性反应；无效：治疗后患者的临床症状、结肠镜检查结果均无明显改善。总有效率=缓解率+有效率。在治疗前、治疗2个月后采用改良的Mayo评分系统进行评分[9]，Mayo评分系统主要包括排便次数、便血、内镜发现、医师总体评价四个项目，每个项目根据严重情况给予0～3分，满分为12分，得分越高代表病情越严重。

1.3.2 抑郁评价在治疗前、治疗2个月后采用SDS评分评价患者的抑郁情况[10]，SDS包括20个项目，其标准分53～62分为轻度抑郁，63～72分为中度抑郁，在73分以上为重度抑郁。

1.3.3 肠道菌群检测在治疗前、治疗2个月后，两组患者在结肠镜检查前一晚禁食，并服用聚乙二醇电解质散进行肠道准备。在行结肠镜检查时在直肠和乙状结肠交界处取少量黏膜组织，采用荧光原位杂交技术检测肠粘膜组织中的菌群分布情况，在荧光显微镜下观察，沿上皮层随机计数3个高倍镜视野（视野长度为200 μm），计算大肠埃希菌、梭菌属、拟杆菌属、乳酸菌属、双歧杆菌属在视野下的数量。

1.3.4 血清炎症因子检测在治疗前、治疗2个月后，抽取两组患者的空腹静脉血6 mL，3 000 r/min离心10 min，提取血清。采用双抗夹心酶联免疫吸附法检测血清中肿瘤坏死因子-ɑ（tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）的水平。

1.3.5 安全性分析记录两组患者在治疗过程中出现的不良反应。

1.4 统计学方法运用SPSS 20.0软件对数据进行分析，Mayo评分、SDS评分等计量资料经检验均符合正态分布，以均值±标准差的形式表示，采用t检验，性别比例、临床疗效、不良反应率等计数资料以率的形式表示，采用χ2检验，文化程度、月经济收入等等级资料以率的形式表示，采用秩和检验。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较两组的基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 基线资料比较Tab.1 Comparison of baseline data 例（%）

2.1 临床疗效比较研究组的总有效率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），研究组的缓解率高于对照组（P＜0.05），见表2。

2.2 Mayo评分、SDS评分以及血清TNF-ɑ、IL-6比较治疗前，两组患者的Mayo评分、SDS评分以及血清TNF-ɑ、IL-6比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗2个月后，两组患者的Mayo评分、SDS评分以及血清TNF-ɑ、IL-6均有所降低，且研究组患者的Mayo评分、SDS评分以及血清TNF-ɑ、IL-6均低于对照组（P＜0.05），见表3，图1。

2.3 肠道菌群比较治疗前，两组患者的肠道菌群比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗2个月后，两组患者的大肠埃希菌、梭菌属、拟杆菌属数量有所降低，乳酸菌属、双歧杆菌属数量均有所增加（P＜0.05），治疗2个月后，研究组患者的大肠埃希菌、梭菌属、拟杆菌属数量低于对照组，乳酸菌属、双歧杆菌属数量高于对照组（P＜0.05），见表4。

表2 临床疗效比较Tab.2 Comparison of clinical efficacy n（%）

表3 Mayo评分、SDS评分以及血清TNF-ɑ、IL-6比较Tab.3 Comparison of Mayo score，SDS score and serum TNF-ɑ，IL-6±s

表3 Mayo评分、SDS评分以及血清TNF-ɑ、IL-6比较Tab.3 Comparison of Mayo score，SDS score and serum TNF-ɑ，IL-6±s

注：#，与治疗前比较P＜0.05；*，与对照组比较P＜0.05

组别对照组例数56研究组56时间治疗前治疗2个月后治疗前治疗2个月后Mayo评分（分）7.12±1.69 3.14±0.89#7.06±1.83 1.68±0.67#*SDS评分（分）59.89±4.61 52.87±3.68#59.07±4.36 50.18±3.42#*TNF-ɑ（ng/mL）208.64±32.52 154.36±20.56#211.33±29.48 118.96±18.64#*IL-6（ng/mL）138.64±18.57 101.35±10.26#136.34±19.32 83.45±11.38#*

表4 肠道菌群比较Tab.4 Comparison of intestinal flora±s

表4 肠道菌群比较Tab.4 Comparison of intestinal flora±s

注：#，与治疗前比较P ＜ 0.05；*，与对照组比较P ＜ 0.05，Number of bacteria/200 μm

组别对照组例数56研究组56时间治疗前治疗2个月后治疗前治疗2个月后大肠埃希菌41.68±15.62 33.68±11.94#38.59±13.81 18.26±6.38#*梭菌属53.97±10.34 45.39±8.64#52.18±9.98 40.26±9.17#*拟杆菌属50.38±8.69 30.89±7.68#50.26±9.37 23.16±6.94#*乳酸菌属2.41±1.36 3.92±1.43#2.53±1.27 8.56±2.52#*双歧杆菌属3.56±1.18 4.71±1.36#3.43±1.24 6.48±2.21#*

2.4 不良反应比较在治疗过程中对照组口干1例，头晕1例，恶心1例，睡眠障碍2例，不良反应发生率为8.93%（5/56），研究组口干2例，头晕2例，恶心1例，睡眠障碍1例，不良反应发生率为10.71%（6/56）。两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.101，P=0.751）。

图1 双歧三联活菌治疗UC伴抑郁患者治疗前后的结肠镜检查图片Fig.1 Pictures of colonoscopy before and after treatment of UC patients with depression treated by Bifid Triple Viable bacteria

3 讨论

UC是炎症性肠病的主要类型，是一种累及结直肠的慢性非特异性炎症性疾病，近年随着人们生活方式和饮食结构的改变，UC的发病率呈升高的趋势，给患者家庭和社会带来沉重的疾病负担[11]。近年来，临床医学模式已从传统的生物医学模式转变为生物-心理-社会模式，临床越来越重视患者的心理的干预和治疗。UC具有病程长、易反复、难治愈的特点，患者需要进行长期的治疗，在忍受疾病折磨的同时还要承受一定的治疗费用，容易使得患者滋生抑郁、焦虑等负面情绪[12]。另一方面，UC患者存在明显的肠道菌群紊乱，而人类肠道菌群与中枢神经系统可通过神经内分泌、免疫等途径相互影响，进而影响患者的情绪和心态[13]。NEUENDORF 等[14]的一项荟萃分析纳入了158 371炎症性肠病患者，结果显示约有15%的患者合并抑郁症，且处于活动期的患者抑郁症发生率明显高于缓解期。张凌芳等人的研究也显示[15]，UC患者的症状自评量表（SCL-90）中的精神病性、抑郁、强迫、焦虑、恐怖等因子的得分明显高于健康对照组。这说明UC患者存在较为严重的心理问题。此外，抑郁情绪的存在还会通过降低UC患者治疗依从性、促进复发等方面影响治疗效果[16]。由此可见，UC患者存在的抑郁等不良心理问题不容忽视，临床应进行积极的干预和治疗。

益生菌是可改善宿主微生态平衡、发挥有益作用的活性有益微生物的总称，双歧三联活菌是常见的益生菌制剂，主要由双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、异乳糖等组成，其可通过调节肠道菌群、改善肠黏膜屏障功能、抑制Toll样受体-4/核转录因子-κB信号通路减少炎症因子分泌等途径提升UC的治疗效果[17]。本研究结果显示，研究组的缓解率高于对照组，且治疗2个月后的Mayo评分及血清炎症因子水平低于对照组，这说明双歧三联活菌辅助治疗UC伴抑郁患者具有较好的疗效，可有效减轻患者的炎症反应。而在抑郁方面，研究组患者SDS评分的降低幅度明显高于对照组，说明双歧三联活菌可在一定程度上改善患者的抑郁症状。HUANG等[18]一项Meta分析显示，益生菌改善抑郁的作用是显著的。PINTO-SANCHEZ等[19]人的研究也显示，益生菌可有效改善肠易激综合征患者的抑郁症状。目前益生菌改善抑郁的研究尚处于初级阶段，其具体的作用机制尚未完全阐明。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是一种与抑郁密切相关的神经递质，选择性5-HT再摄取抑制剂作为治疗抑郁的常用药物，其主要是通过抑制5-HT再摄取来延长和增加5-HT的作用，进而起到抗抑郁的效果[20]。相关研究显示[21]，益生菌可增加血浆中5-HT的前体色氨酸水平，且益生菌还可以刺激肠嗜铬细胞释放5-HT[22]，因此可以推测益生菌对5-HT的调节作用可能是其改善抑郁的机制之一。此外，肠道菌群紊乱与抑郁的相关性已得到大量研究的证实，当肠道菌群紊乱时会激活外周免疫和炎症反应，炎性因子通过各种途径影响中枢神经系统，导致中枢胶质细胞激活，进而促进抑郁症的发生[23]。本研究结果显示，在治疗2个月后，研究组患者的梭菌属、大肠埃希菌、拟杆菌属数量低于对照组，双歧杆菌属、乳酸菌属数量高于对照组，这说明双歧三联活菌辅助治疗UC伴抑郁患者可有效调节肠道菌群，减少有害菌的数量、提升有益菌的数量，这可能也是益生菌改善抑郁的重要机制之一。目前大部分对益生菌安全性评估的研究均显示其有较高的安全性，本研究中两组患者发生的不良反应均为美沙拉秦（口干、恶心等）与氟哌噻吨美利曲辛片（口干、头晕、睡眠障碍等）的常见不良反应，且不良反应少而轻微，未接受治疗自行缓解，说明采用双歧三联活菌辅助治疗UC伴抑郁患者还具有较高的安全性。

综上所述，双歧三联活菌治疗UC伴抑郁患者可有效调节患者的肠道菌群、减轻机体的炎症反应，改善患者的抑郁症状，同时具有较好安全性。然而本研究选取病例数较少，且为单中心研究，同时仅考察了短期疗效，在后续的研究中将增加病例数，延长随访时间，以获得更加准确、更有临床价值的结果。