希望新冠病毒不在动物身上“扎根”

孙爱民

让2020年变得不平凡，甚至未来会继续存在数年的新冠病毒，在病毒学专家眼中，不是一个特别奇怪的病毒，虽然仍有不少待解的问题，却并未脱离人类对病毒、免疫系统的框架性认识。

科学界对新冠病毒的研究与认识，有一个不错的开头。2020年1月，中国科学团队便测出了全基因组序列，不久又确定了新冠病毒的受体蛋白为血管紧张素转化酶2（ACE2）。前者解决了新冠病毒是什么的问题，后者一定程度上解决了其是如何感染细胞的问题。这为疫情防控和抗病毒药物、疫苗的研发打下基础。

经过近一年，我们对新冠病毒有哪些认识？在一个个“人民的希望”药物令人失望背后，为何针对性的抗病毒药物研发如此之难？

为此，《财经》记者专访了北京生命科学研究所资深研究员、清华大学生物医学交叉研究院教授李文辉博士。

李文辉2001年从协和医科大学获得博士学位之后，到美国哈佛医学院从事博士后研究，后担任讲师。正是他和同事，在國际上首先发现了SARS病毒的受体ACE2。这也是新冠病毒的受体蛋白。

2007年，李文辉回国加入北京生命科学研究所，开始聚焦乙肝病毒的感染研究。2012年，他的团队发现了乙肝和丁肝病毒入侵人体细胞的共同受体——NTCP（牛磺胆酸钠共转运蛋白）。基于这项研究，2020年11月12日，李文辉荣获2021年“巴鲁克·布隆伯格奖”，这是全球乙肝研究领域的“诺贝尔奖”。

《财经》：新冠疫情刚发生时，你当时对于新冠病毒、对于疫情有什么判断？

李文辉：我是在1月12日看到病毒序列的，那时候，还没有病毒是否可以人传人的官方消息。从基因序列看，它就是一个SARS样的病毒。实事求是地说，当时没想到会这么严重。

SARS于2003年大暴发后，在2004年也发生过一次疫情，那一次比较小，刚从动物身上出来，致病性和传播相对有限。再加上这次首先从海鲜市场发现，当时觉得如果没有人传人，就是一个早期的病毒。而早期病毒容易被控制，只要关注下局部的公共卫生控制问题即可。

当时团队也讨论了这个病毒，觉得如果不严重，我们就没有必要做了。但得知情况严重后，我们马上开始一些研究。

到现在，还是不太清楚疫情初期刚被发现的时候，到底有没有传染病或流行病学专家到一线，直接和患者、医生接触，亲自调查，以数据说话。

行政人员对于传染病的防控缺乏专业知识和判断力，一般遵从官僚系统的惯性，也是一种不专业，容易误事。

《财经》：疫情初期，不少来自科学界的声音，受到媒体、公众质疑，你怎么看这一现象？

李文辉：公众、大众媒体对于病毒、传染病疫情，是缺乏判断力的，不应该无端去质疑专家，尤其媒体不应该过度解读，而是应该把专家的观点完整、正确地传播出去。

传染病的发生、病毒的传播，有其自身的规律。疫情初期，有一些并非传染病或流行病专家，发表关于疫情和如何抗病毒的观点，可能并不专业。媒体应该让专业的人来发声。德国在这方面做得挺好，在对抗疫情中，德国公共卫生领域、病毒学的专家形成合力。

中国尊重权威，这不是坏事。我常跟我的学生说：不应崇拜权威，但应该尊重一个人是如何成为权威的，做了什么、为什么有成绩。成为权威后，是不是意味着说的都对，这有一个大问号。媒体有时候把很多东西都混淆在一起，报道时更看重专家的“帽子”，这是不合理的。

2020年1月11日，被关闭的武汉华南海鲜批发市场。图/法新

《财经》：现在媒体与公众更加关注疫苗，病毒学的研究声音比较少，是因为这方面研究进展不大吗？

李文辉：中国很快控制住疫情，公众对病毒本身关心得少了，这可以理解。在科学领域，对病毒的研究还是有进展的。

从病毒学的框架讲，新冠病毒并不是一个特别奇怪的病毒，还在科学界对病毒的研究、认知范围之内，包括病毒学表现、免疫学表现、疫苗研发等。人类对新冠病毒的认识，也在深入，比如现在可以大规模、系统性地研究病毒在人体中的免疫反应，也有大量的人群可以佐证。

特效药从拿到候选药物到最终成药，需要一段时间。目前不少实验室在做的一些研究，已有很好的苗头。如最近，昂科免疫公司正在开发新冠治疗药物CD24Fc，本来不是用于治疗新冠的，新冠疫情后，因为机制相似被用于新冠治疗，初步结果不错;瑞德西韦最先引起重视，后来临床研究发现效果不是特别理想，但还是有一定效果，吉利德正在将其做成喷雾剂。

《财经》：对新冠病毒，还有哪些面纱没被揭开？

李文辉：还是病毒学的一些基本问题，比如病毒复制的机理、新的靶点、病毒和宿主之间的关系。每个细分领域都有自己的问题。

比如病毒侵入是通过ACE2蛋白，目前来看，光靠ACE2，也不会有那么高的入侵效率。慢慢地，科学界会陆续发现更多的相关机制，图像也越来越清楚。好比要进入一个建筑物，首先要通过一扇门，ACE2便是这扇门，糖类分子是这个门的坡道，蛋白酶是其助力器，还有其他机制充当门的转轴。组合起来，这个门就更立体、更丰富了，这点非常重要，决定了病毒第一时间能不能感染、感染效率多大。

在病毒与宿主之间的关系方面，为什么有的患者仅是无症状感染者，而有的发展到重症？有些问题在乙肝病毒等中也存在，比如科学界做了多年研究，仍不知道乙肝病毒为何能把自己隐藏得那么好。

也有不少进展，比如发现干扰素可以刺激ACE2的表达。干扰素一般起抗病毒作用。但新冠病毒感染细胞，诱导干扰素，受体的表达会提高。这意味着，防御病毒的机制变成了病毒进攻的手段，抗病毒作用反而被病毒利用。科学界此前是不知道这个的。

总之，过去几个月，科学界对于新冠病毒的研究已经有了巨大的进步，也有很多问题有待进一步解答。

新冠病毒与SARS等病毒不同，不大可能很快消失，蔓延人群也已经很广了。大家比较担心的是，新冠病毒可以在很多动物上传播，理论上，很多动物可以做宿主。除很多论文显示的狗、猫、老虎，最近，还从水貂上分离出新冠病毒，丹麦已杀了几百万水貂。

受体是跨物种传播最重要的屏障，一些野生或家养动物的受体可以不同程度地介导感染。将来，如果新冠病毒在动物身上扎下根，就相当麻烦，会一直有隐患，相当于成为一种自然疫源性疾病。

即使把人群中的病毒处理完了，形成群体免疫，也很难让所有的动物都免疫。这也是让人担心的一件事。是不是会发生？我不知道，现在看起来，基于病毒本身的特性，有这种可能性，希望不要如此。

《财经》：很多药物被筛选出来，声称可以抑制新冠病毒，可最终都没了下文。

李文辉：媒體报道了好几款药物在实验室对新冠病毒有抑制作用，包括美国的羟基氯喹，中国的几款中药等。其实，不应该这么传播，我觉得也非科学家的本意，当时大家也实在着急了，没有办法，总归需要一些好消息让人们觉得有一丝亮光，提振一下大家的信心。这反映人类面对未知时，一种集体的无助和恐惧。

真正想要解决问题，现在看，还是新冠抗体治疗、CD24药物、地塞米松等更有希望。

在面对这种突发传染病时，科学是与病毒赛跑的，往往在疫情初期，科学是跟不上的。在SARS疫情中，我们发现ACE2后，就做了一些药物的研发工作，后来疫情没了，没再继续做，但是知识得以积累保留下来，是可以借鉴的。

今年二三月份，我们针对新冠，做了受体ACE2改造，使其成为能强效中和病毒的药物，变成喷雾、雾化吸入15分钟，在动物实验中效果挺好。这款药作用跟抗体类似，虽然生产工艺比抗体复杂，但作用广谱，不用担心病毒变异。抗体可能会面临一个问题，随着病毒的变异，尤其是在免疫选择压力下的变异，抗体有一部分可能会失效。

我们在10月份与国家药监局开了临床前沟通会，他们给了一些指导性意见，打算明年上临床试验，努力把这个药物发展成未来可以作为广谱对抗新冠及相关病毒的利器。

《财经》：会不会担心这次的抗病毒药物研发，也会像SARS因为疫情消失而停滞？

李文辉：人总是很容易忘记。这种担心，我们也有。

抗病毒药物的研发，肯定需要重视的。那么，应该由谁来重视？从全球来说，各个国家、政府都要加以重视。大公司会在一定程度上显示出它们的重视，会顾及到公众形象，也有经济利益的考虑。但是，疫情过后，是否还将持续做下去，主要看有实力的药企会不会继续做。个别有传承、有担当的大药企可能明知一款药物不赚钱，也会继续开发，但不确定做多长。小的start-up公司（创业公司），想做的话还是需要有实力的，其中的支撑需要不同方法来解决，合作开发是一条路。

《财经》：光靠药企是不行的。

李文辉：药企是不是要继续做抗病毒药物研发，社会能不能持续给予重视与支持？归根到底，是社会资源如何来分配、谁来分配的问题。一定要做长久的打算、加强基础研究，并不一定只做新冠病毒方面的研究，像类似CD24等周边的基础科学研究、气候变化对传染病的影响等也要做。

谁来分配资源？这不是一句话能回答的。我觉得，从政府层面，各国政府之间应该协调，大的经济体需要投入力量;鼓励企业去做，真正的主体、做事的是企业。对企业的支持，要有明确的途径，是给钱，还是减税？要有扶持政策。不能让企业赔钱做，它们没有动力，企业的利益与社会责任之间是有距离的。要让初期研发的火苗持续烧下去，让企业有一个长远的布局。

对于药企来说，药不能停，才是“最好”的药，比如高血压药，患者得天天服药，是长期客户。但是，治疗传染病的药物，治好一个患者就少一个客户。因此，政府需要支持企业做抗病毒药物研发，尤其对小企业，要让它们看到做抗病毒药物的研发可以生存、发展，还可以长大。如果完全市场决定，企业首先要生存，觉得不赚钱就不会做研发。

《财经》：从技术来讲，为何抗病毒药物的研发这么难？

李文辉：抗病毒药物对安全性、有效性两方面要求都高。因此，对创新药的研发，科学研究要到位。

吉利德在抗病毒领域是一家领头的公司，近些年每年投入几亿美元做乙肝新药研发，迄今为止做的几款新药，表现的都不够理想。主要还是因为对病毒感染机制的认识不够。

不只是企业对基础研究的理解与转化需要一定时间，科研成果本身的认可也不是一蹴而就的。

2012年我们团队发现NTCP受体，促生了新的感染系统，当时投到Nature，12小时左右就收到了拒信。我们是中国的实验室，此前在这一领域的文献中从来没出现过我们的名字，我们说发现了乙肝的受体，他们都不相信。

直到后来，我们投到eLife，发表了。其实名牌杂志编辑对于自己不熟悉领域的成果未必明晰，这也正常。目前大多数做乙肝药、做研究的人，都在用这个系统，有不少发现。这些发现要转化成药，还需要时间。

我也参与一些一类新药的研发工作，新药研发总体更像系统工程，科学始终是核心，要想做成，必须从科学层面解决问题。

《财经》：北生所所长、美国国家科学院院士王晓东博士，觉得你是一个“二不”的科学家，不评院士、不评奖。你如何看待这些头衔的？

李文辉：评价一个科学家，要看他做出什么成果、发现，而不是以头衔作为标准。提到牛顿、弗莱明，人们首先想到的不是他们的什么头衔，而是万有引力、青霉素。科学家做出什么东西来最重要，是可以写进历史的，头衔是辅助的。

做基础科学研究，总是面临未知，神经总是处于活跃、紧张的状态，很难放松。尤其做前沿课题的研究，是在已知和未知的边界上徘徊，边界也总是在变化。我们绝大多数时间都在这个边界上思考推进，无暇顾及其他。

科学只在乎边界，哪怕是一点点真实的推进，都是进步;在边界之内，不管多大量的工作，意义都是有限的。