芒果苷抗糖尿病作用研究进展

2020-01-15丁远晴刘琳霞廖洪利

中国民族民间医药 2020年19期

丁远晴刘琳霞邓松廖洪利

成都医学院药学院，四川成都 610000

糖尿病是临床上以高血糖为主要特点的体内代谢失调综合征。糖尿病患病率越来越高，是世界各国都极其重视的一类疾病。目前，临床上常用的药物存在诸多不良反应。例如，磺酰脲类药物常见的低血糖现象，双胍类和α-葡萄糖苷酶抑制剂的胃肠道反应[1-2]，噻唑烷二酮类药物的水钠潴留副作用[3]。中医药治疗糖尿病具有不良反应少、作用温和持久和可延缓并发症等优点[4]，因此，从中药中寻找高效低毒的化合物成为抗糖尿病药物研究的重要方向之一。

芒果苷(Mangiferin)分子式为C16H12O4，主要存在于漆树科芒果的果实、叶、树皮，百合科知母的根茎、地上部分，鸢尾科植物射干的花、叶等植物中。研究[5]表明，芒果苷具有抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗糖尿病等多种生理活性，由于安全性受到认可，对芒果苷的抗糖尿病作用的研究一直颇受关注。文章对近年来芒果苷抗糖尿病作用的研究进行综述，以期为芒果苷的临床应用和开发提供参考。

1 芒果苷对胰岛β细胞的作用

1.1 芒果苷抑制胰岛β细胞凋亡研究表明[6-7]，高糖诱导的胰岛β细胞凋亡主要机制是氧化压力的升高，糖尿病患者由于高血糖极易引起氧化压力水平高而导致胰岛β细胞凋亡，使患者血糖继续升高。雷莉妍等[8]以33 mmol /L 葡萄糖作用72 h 的INS-1细胞为研究对象，发现芒果苷可能通过降低细胞内氧化压力，抑制高糖诱导的INS-1细胞凋亡，从而保护胰岛β细胞。同时他们发现，芒果苷抑制胰岛β细胞凋亡可能有以下两种机制，一是芒果苷通过提高Bcl-2蛋白表达和降低Bax蛋白表达作用，抑制INS-1细胞凋亡；二是芒果苷通过降低高糖作用下INS-1细胞内ROS及MDA水平作用，抑制INS-1细胞凋亡。

唐绍微等[9]选用腹腔注射1%STZ小鼠进行实验，通过对芒果苷及其衍生物作用的糖尿病小鼠胰岛进行观察，发现芒果苷及其衍生物对胰岛细胞凋亡有抑制作用，且衍生物的碳链越长抑制作用越明显。

1.2 芒果苷促进胰岛β细胞再生芒果苷通过促胰岛β细胞再生机制，使糖尿病患者血糖和葡萄糖耐受性增加。研究[10]表明，70%部分胰腺切除术后的小鼠在经芒果苷作用后胰岛素水平升高、β细胞增生增强、β细胞增殖增加和β细胞凋亡减少。芒果苷可通过提高细胞周期蛋白D1/Cdk4复合体的活性，上调胰岛β细胞周期调节因子，增加糖尿病患者的糖耐受。另有研究[11]表明，芒果苷可提高细胞周期蛋白D1和D2以及Cdk4的水平，并改善过表达p16 INK4a的胰岛β细胞的增殖速率，从而诱导β细胞增殖。

1.3 芒果苷的抗氧化作用氧化应激可损害胰岛β细胞功能。研究发现[12],腹腔注射STZ(55mg/kg)的大鼠经芒果苷作用后，体内维生素C、维生素E水平提高，自由基的非酶抗氧化状态增强，氧化应激反应有效降低。同时，芒果苷可升高GSH水平，稳定内源性抗氧化系统，降低脂质过氧化物(LPO)水平，从而使细胞免受LPO的毒性作用。

2 芒果苷抑制α-葡萄糖苷酶

研究[13]表明，芒果苷对α-葡萄糖苷酶有明显的抑制作用，可显著降低血糖水平。何荣等[14]通过在体外研究芒果苷对α-葡萄糖苷酶的抑制作用发现，酶动力学实验结果显示芒果苷具有很好的α-葡萄糖苷酶抑制剂活性，且与阿卡波糖作用方式一致，通过与底物PNPG竞争夺取α-葡萄糖苷酶上的结合位点抑制其活性。

3 芒果苷改善胰岛素抵抗

3.1 芒果苷对脂质水平的影响胰岛素抵抗是指胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，使得机体血糖升高。STZ (35 mg/kg)注射辅以高脂高糖饮食引起糖尿病的大鼠经芒果苷作用后可通过增加脂联素水平，调节脂质分布，使脂肪水平恢复正常，从而改善胰岛素敏感性。另外，芒果苷可纠正血清脂质的干扰水平，使TNF-α降低和脂联素升高，从而改善胰岛素抵抗[15]。

另有学者[16]选用C57BL/KsJ+/+(野生型) 和C57BLKsJdb/+(db/+) 妊娠期小鼠，研究芒果苷对妊娠期糖尿病的改善作用，发现芒果苷可使妊娠期糖尿病小鼠的血糖、总胆固醇、甘油三酯和脂蛋白水平显著降低。且芒果苷可显著提高妊娠期糖尿病小鼠的胎儿存活率、胎重、冠尾长度和胎盘重量。

3.2 芒果苷通过CD36改善胰岛素抵抗周良等[17]以WKY大鼠和SHR大鼠为研究对象，随机分为对照组、果糖组和用药组，对照组采用自由饮水，果糖组自由饮用10%果糖水溶液，用药组采用自由饮用10 %果糖水溶液以及芒果苷(15 mg/kg)灌胃。结果显示芒果苷可明显改善高果糖所致WKY大鼠胰岛素抵抗，对SHR则无改善作用，提示芒果苷改善胰岛素抵抗可能与其调控CD36相关信号通路有关。

3.3 芒果苷通过PPAR途径改善胰岛素抵抗王晓婷等[18]研究知母盐制后增量成分对HepG-2细胞葡萄糖消耗的影响，结果显示芒果苷使正常的HepG-2细胞葡萄糖消耗增加，并对胰岛素抵抗的HepG-2细胞的葡萄糖消耗量作用明显。张俏等[19]发现芒果苷可显著降低HepG-2细胞和C2C12细胞内的游离脂肪酸和甘油三酯水平，并显著增加过氧化物酶体增值物激活受体α(PPARα)、肉毒碱棕榈酰基转移酶1(CPT1)及脂肪酸转位酶(FAT/CD36)的蛋白表达。利用 siRNA 干扰沉默PPARα基因，实验结果发现，瞬时转染后的 PPARα、GLUT4 及其 CPT1、CD36 的表达明显受到抑制(P< 0.05)，进一步证明芒果苷增加葡萄糖的消耗、脂肪酸的氧化并改善胰岛素抵抗是通过 PPARα 通路来实现的。

Ashok等[20]选用腹腔注射STZ(50 mg/kg)诱导的糖尿病大鼠，研究关于芒果苷通过增加PPARγ和GLUT4的表达来改善胰岛素抵抗，分子对接结果表明，经过芒果苷的处理，PPARγ和GLUT4的蛋白表达水平升高，PPARγ激活显著改善胰岛素敏感性和糖尿病大鼠的血糖浓度。

3.4 芒果苷可通过AKT/GLUT4通路增加葡萄糖消耗马洁桃等[21]将大鼠L6细胞经过高糖培养后分为空白对照组、芒果苷组(20 μg/L、60 μg/L、180 μg/L)、胰岛素阳性对照组(INS，100nmol/L)，研究发现，芒果苷可促进L6细胞对葡萄糖消耗；通过对GLUT4蛋白表达检测，芒果苷可使实验动物体内GLUT4的表达量增加， L6细胞的细胞骨架和细胞膜上GLUT4分布增多。另外,芒果苷使细胞AKT激酶活性明显增加，与胰岛素作用相当。由此可知，芒果苷可能通过AKT/GLUT4通路增加葡萄糖消耗，从而改善胰岛素抵抗的调节。

4 芒果苷促进糖酵解过程

4.1 芒果苷对乙二醛酶的上调作用糖尿病患者体内高浓度甲基乙二醛会使晚期糖基化终末产物产生积累[22]。研究[23～24]显示，血浆中总羰基水平和晚期糖基化终末产物水平与胰岛素抵抗指数均存在显著性相关。刘耀武等[25]通过研究芒果苷对STZ(55mg/kg)腹腔注射诱导的糖尿病大鼠的作用，发现芒果苷可通过提高乙二醛酶1活性，预防STZ诱导的糖尿病小鼠肾病。另外，针对芒果苷对大鼠系膜细胞的体外培养乙二醛酶1活性的影响的研究，发现芒果苷预处理可阻止高糖培养引起的乙二醛酶1活性下降。

刘耀武等[26]选用STZ(55 mg/kg)腹腔注射诱导的糖尿病大鼠，对乙二醛酶1的活性和蛋白质表达进行研究，发现乙二醛酶1在糖尿病大鼠海马体中活性和蛋白表达均显著降低，而芒果苷可显著增强乙二醛酶1活性，并且可使糖尿病大鼠的海马体谷胱甘肽水平回升。因此，芒果苷不仅能上调乙二醛酶1活性，还能回升谷胱甘肽水平，从而使甲基乙二醛代谢提高，使晚期糖基化终末产物减少。

4.2 芒果苷对糖酵解酶和线粒体的影响据报道[27]，肥胖和糖尿病病理作用会使糖酵解过程受阻。有学者对高糖培养下的C2C12细胞以及高脂喂食的C57BL6/J野生型小鼠进行研究[28]，发现芒果苷可增加葡萄糖-6-磷酸、F-1、6-二磷酸酯、3-磷酸甘油酸酯和磷酸烯醇丙酮酸水平，上述产物为糖酵解途径中的代谢中间产物，说明芒果苷可显著增加糖酵解通量。

丙酮酸的清除有两种途径，一是可通过无氧途径被乳酸脱氢酶(LDH)转化为乳酸盐，二是通过有氧途径进入TCA循环进行代谢。芒果苷可使实验动物产生的乳酸明显减少，表明其对丙酮酸的清除增加是通过线粒体中的TCA循环途径。此外，芒果苷可诱导线粒体基因的mRNA和转录因子，使线粒体氧化能力上调，加速糖酵解过程[27]。

5 芒果苷抗糖尿病并发症

糖尿病可引起多种并发症，长期血糖增高会损伤血管并危及心、脑、肾、眼睛等，在糖尿病治疗过程中，预防糖尿病并发症十分重要。

糖尿病性心肌病是糖尿病并发症之一，有学者[29]研究芒果苷对STZ(45 mg/kg)静脉注射诱导的糖尿病大鼠心肌损伤保护作用机制，发现其对心肌损伤保护作用与抑制 AP-1 的活化，进而下调TGF-β1、FN有关。

糖尿病常使患者体内脂质水平上升，研究[30]发现，Ⅱ型糖尿病动物模型KK-Ay小鼠在经芒果苷作用后，血液胆固醇和甘油三酸酯水平明显降低，说明芒果苷对Ⅱ型糖尿病中的高血脂症有益。

芒果苷还可以通过激活 AMPK-mTOR-ULK1 信号通路增强自噬，保护足细胞功能，阻止糖尿病肾病的进一步发展[31]。另有研究[32]表明，STZ(53 mg/kg)诱导的糖尿病肾病大鼠，经芒果苷作用后，可增强其肾脏细胞的抗氧化功能，减轻自由基对肾脏损伤，起到保护肾脏的作用，其机制可能与调节肾脏基底膜和EC代谢作用的TGF-β，MMP-2，TIMP-2有关。