TLR-4炎症信号通路对糖尿病心肌纤维化影响机制的研究进展

李鑫洳，金蓉家

（浙江中医药大学第二临床医学院，浙江 杭州 310051）

糖尿病心肌病的主要病理改变之一为心肌纤维化，心肌纤维化是引起心室重塑的重要原因。随着心肌正常组织结构中细胞增殖及细胞外胶原蛋白等基质蛋白的过度沉积，可使心室壁的弹力减弱、收缩力降低及冠状动脉血流储备减少等，导致心室重塑，甚至可引发心律失常和猝死等严重后果[1-3]。炎症反应在心肌纤维化的过程中发挥重要作用，心肌组织在炎症因子的作用下发生纤维化，而心肌纤维化又进一步促进炎症因子的释放，形成恶性循环[4]。Toll 样受体4（toll like receptor 4, TLR-4）/ 转录因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）是与炎症反应密切相关的信号通路，本文就TLR-4 炎症信号通路对糖尿病心肌病的作用机制的研究进展进行综述。

1 糖尿病心肌纤维化

心肌纤维化是糖尿病心肌病最常见的心肌病变之一[5]。目前对糖尿病心肌病的定义主要为有明确的糖尿病史，同时伴有明确的心肌结构和功能的改变，排除其他如高血压等可能引起心肌病变的疾病[6]。现对糖尿病的发病机制尚无统一的概论。有研究显示，除家族遗传、全身性肥胖、饮食及受教育程度等因素对2 型糖尿病的发生有影响外，肠道菌群的失调与2 型糖尿病的发生也有一定程度的关联。菌群失调引发分泌内毒素的细菌增多和肠壁通透性的增加，可导致代谢性内毒素血症，从而刺激炎症细胞产生大量的炎症因子，如白细胞介素-6、白细胞介素-1 等。肠道中脂多糖增多，引起相应的TLR-4 炎症信号通路活化[7]。

心肌纤维化目前认为主要与肾素-血管紧张素-醛固酮系统、心肌纤维化的调控性细胞因子等有关。在肾素-血管紧张素-醛固酮系统中，血管紧张素Ⅱ、醛固酮均影响心肌醛固酮通过，加速心室重塑和心室功能障碍，促进心肌梗死的进展。醛固酮与其受体结合后发生的氧化应激、炎症反应均与心肌纤维化有关[8]。目前认为转化生长因子-β1是与组织纤维化最密切相关的细胞因子。血管内皮细胞功能障碍、炎症因子表达增多等也促进心肌纤维化的发生、发展。

目前对糖尿病心肌病的治疗主要通过生活方式干预、二甲双胍类、噻唑烷二酮类及注射用胰高血糖素样多肽类似物等途径[9-11]。这些措施和药物仅能控制疾病，防止疾病不再恶化，并不能有效改善患者的预后和疾病发展。随着对糖尿病心肌病认识的不断更新，针对细胞和基因的治疗也受到了越来越多的关注。

2 TLR-4 炎症信号通路

2.1 概述

TLR-4 是第一种在人B/T 淋巴细胞、巨噬细胞和肝、脾及肺中发现的TLR 相关蛋白[12]。参与多种疾病的发生、发展，如心血管疾病、过敏性疾病及自身免疫性疾病等[13]。TLR-4 信号转导主要通过髓样分化因子88（MyD88）和β 干扰素TIR 结构域衔接蛋白（TRIF），可分为髓样分化因子88 依赖性信号转导通路和MyD88 非依赖性/TRIF 依赖性信号转导通路。通过TLR-4 的活化，启动MyD88 通路，促进炎症因子的产生。同时，TLR-4 也被认为是细菌感染中最重要的Toll 样受体（TLRs），已被证明可以识别革兰阴性杆菌的脂多糖，缺乏TLR-4 的鼠功能失调，不能激活相应的炎症反应，而极易被革兰阴性杆菌感染，如大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌或鲍曼不动杆菌感染导致腹膜炎和肺炎等[11]。近年来有文献显示，TLR-4 不仅能以病原相关分子模式识别受体，也可能以损伤相关分子模式识别内源性配体，如高迁移率蛋白B1 等，其调控的炎症信号通路与非细菌性炎症有关[12]。

2.2 TLR-4 炎症信号通路对心脏功能的影响

过多脂质沉积和心肌炎症反应是心脏功能发生改变的重要诱因。TLR-4/NF-κB 途径可能通过对巨噬细胞中内毒素/脂多糖所诱导的脂质堆积及炎症反应的负向调节来阻止动脉粥样硬化的发生[14]；通过激活PI3K/Akt 通路阻断TLR-4/NF-κB 途径，激活途径的负向调节，使促炎症细胞因子的产生减少、脂质堆积程度减轻及泡沫细胞形成减弱，从而阻断动脉粥样硬化的发生[15]。有关小鼠动脉粥样硬化实验曾发现，TLR-4 炎症信号通路可通过miRNA-146a 降低血管中肿瘤坏死因子受体相关因子6[16]。TLR-4 能加强炎症反应，影响缺血心肌的功能恢复。HAN 等[17]实验证实羟基红花黄素A 对缺血再灌注损伤的心肌细胞具有保护作用，而羟基红花黄素A 对TLR-4 起抑制作用。ZHAI 等[18]实验证实野生型与TLR-4 缺陷型小鼠相比，心肌梗死的面积更大，这说明抑制TLR-4 的表达与心肌细胞保护机制间可能存在某种联系。越来越多的研究证实TLR-4 介导的炎症信号通路与心脏的功能改变和病理变化有关[16-18]。目前认为TLR-4 介导的信号通路主要通过激活NF-κB 来诱导炎症基因的转录，也有越来越多的研究发现TLR-4 炎症信号通路还可通过其他途径来发挥作用[19]。有研究表明，冠状动脉微循环障碍可加重糖尿病患者的心肌间质纤维化，血管内皮细胞的损伤可能是促进糖尿病心肌纤维化的原因之一[20]。这说明TLR-4 炎症信号通路与心脏功能变化和结构改变间存在着某种关系。

3 TLR-4 介导糖尿病心肌纤维化的作用机制

有研究表明，TLR-4 炎症信号通路与糖尿病、心肌缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化等免疫反应及炎症反应性疾病密切相关[21-24]。糖尿病和心肌纤维化均有炎症改变，因此笔者有理由认为，可基于TLR-4 炎症信号通路进一步探究其对糖尿病心肌纤维化的影响。目前糖尿病心肌纤维化的发病机制未完全阐明，可从炎症反应的角度进一步探究。

心肌细胞几乎无可再生能力，为不可再生细胞，各种原因引起的炎症反应对心肌细胞造成损伤后，大量的炎症细胞聚集，并通过必要的炎症反应对受损伤和死亡细胞进行清除。这种炎症反应对机体是有利的，若超过一定限度，心肌未受损伤区域也出现炎症细胞浸润，则会导致心肌纤维化的范围扩大，胶原蛋白等细胞外基质过度沉积，纤维结缔组织增生，引起心脏舒缩功能障碍。有研究证实，低表达的TLR-4 可有效减少心肌组织中活性氧的释放、炎症因子的产生和炎症反应的发生[25-26]。

正常情况下，心肌细胞60%～70%能量来源于脂肪酸代谢，30%～40%来源于糖酵解。糖尿病患者由于体内糖代谢失衡，其能量几乎均来源于非酯化脂肪酸的氧化，导致神经酰胺、二酰甘油等物质的沉积，从而影响心肌供能，诱发炎症反应，导致心肌纤维化等一系列变化[27-28]。神经酰胺可以通过激活NF-κB移位上调诱导型一氧化氮合酶，激活半胱氨酸蛋白酶，诱导心肌细胞凋亡。NF-κB 为TLR-4 炎症信号通路的下游因子，TLR-4 活化可使NF-κB 表达增加。有研究表明，TLR-4 及其相关的下游因子在心肌梗死受累与未受累心肌中均上调，以抑制TLR-4 炎症信号通路，减轻炎症反应和对心肌的额外损害[29]。有研究发现，在STZ 诱导的糖尿病小鼠模型中，TLR-4 的基因沉默或抑制剂能逆转高血糖引起的心肌细胞凋亡和心肌细胞的过度氧化应激[30]。这进一步说明TLR-4 炎症信号通路可能与糖尿病心肌纤维化的发生、发展有关。

PI3K/Akt 通路是诱导血管内皮细胞凋亡的关键通路，PI3K/Akt 通路可激活TLR-4/NF-κB 途径，负向调节炎症细胞因子的产生，阻断动脉粥样硬化的发生，也有研究表明冠状动脉微循环障碍可加重糖尿病患者的心肌间质纤维化[20]。间接推测TLR-4/NF-κB 途径可能与糖尿病心肌纤维化有关。

有研究表明，未使用雷公藤治疗的糖尿病心肌病大鼠模型心肌组织中TLR-4、NF-κB p65 的表达水平较正常对照组明显升高，表明雷公藤能有效减轻糖尿病大鼠的心肌纤维化和心室功能受损[26]。有研究表明羟基红花黄色素A 可通过对TLR-4 的抑制作用，而保护因缺血再灌注损伤的心肌细胞[17]。上述研究提示TLR-4 可通过某种途径对心肌细胞起到保护作用。

4 总结

糖尿病心肌纤维化存在一定程度的炎症反应，TLR-4 介导的炎症信号通路在其发生、发展过程中也起到一定的作用，TLR-4 介导的My88 依赖性信号通路对心脏功能和重塑起到重要作用，TLR-4 介导的信号通路对糖尿病心肌病也有一定的影响，TLR-4 是否通过其他作用方式调控糖尿病心肌纤维化的形成还有待进一步明确。