有机合成在药物研发的创新应用

卢鑫鑫 沈晓峰 张方明（浙江普洛康裕制药有限公司，浙江 东阳322118）

药物研发直接影响医学的进步和发展，在人类社会的发展下，更多的新型疾病、疑难杂症出现，对药物的创新研发提出了新要求。对于制药企业而言，要对药物疗效有正确认识。在新药的研究和开发上，有机合成是一个重要合成方式。目前，有机合成在药物研发中已经得到了广泛应用。

1 有机合成在药物研发中的应用现状分析

有机合成即将简单化合物进行加压、加热、催化处理后转化为复杂有机物，复合原材料的分解也是有机合成的重要范畴。在有机物结构中，碳原子很容易形成碳链和碳环，让有机物具有更加复杂的结构。在现代医学的发展下，药物也被赋予了更多的功能，不仅能够预防、治疗疾病，也可以调节人体的生理功能，在有机合成技术的日新月异下，这一技术在药物合成中的应用也得到了越来越广泛的关注，并呈现出几个重要趋势：

首先，利用有机合成能够生成新药，在药物研发环节中，利用化合物化合反应来生成全新的分子化合物，再借助高通量筛选方式，找出其中的活性化合物，下一阶段，再对分子结构进行分析，再分别合成，评估药物的药理活性，通过该种方式，能够提取出药物的前导结构，增加分子合成量，可以快速生产大量的合成药物；其次，借助有机合成技术，能够在植物、动物和微生物体内提取化合物，再结合超声化学、纳米技术等对其结构来进行改良，从而得出新的药物类型。

2 有机合成在药物研发的创新应用

2.1 在抗癌药物研发中的应用

癌症是对人类健康威胁最大的疾病之一，多年来，研究人员一直致力于癌症的研究。借助有机合成技术来研发抗癌新药，进一步推进了抗癌药物的开发进程。其中，最具代表的便是舒尼替尼，是临床中首个选择性靶向抑制的抗肿瘤药物，临床研究显示，舒尼替尼可以阻止VEGF-RI、VEGF-R2、VEGFR3的生长。在舒尼替尼研发成功后，克唑替尼也被成功研发出来，作为酪氨酸激酶受体拮抗剂，在晚期非小细胞肺癌的治疗中，取得了一定的效用。

舒尼替尼的化学结构非常独特，是借助吲哚-2-酮作为框架，与其他替尼类药物不同，从研发到上市，舒尼替尼走过了12年的时间，在研发过程中，经历了复杂的临床试验、构效优化和结构修饰，才被应用于临床中。舒尼替尼的成功研发体现出有机合成的威力，舒尼替尼在研发过程中，将吡咯酸37 采用CDI来进行活化，形成亚胺中间体40，在碱性环境下，可以合成苏尼替尼游离碱42，再经过下一步的反应，即可生产出纯度高、产率高的舒尼替尼苹果酸盐，在这一过程中，有机合成技术起着极为关键的作用。

在初级研发阶段，吡咯酸研发成本相对较高，为了降低成本，研发人员尝试应用二乙烯酮与N，N-二乙基-乙二胺成功制备出乙酰乙酰胺，可以在洁净环境下完成催化氢化反应。后来，研发人员又在其中引入维尔斯迈尔试剂48，不需要进行纯化，同时优化了工艺条件，降低了原料药的制造成本。

我国研究人员借鉴了靶点蛋白结构，制作出与舒尼替尼药物类似的新型药物克唑替尼，其研发包括三个阶段，第一个阶段是引入、筛选基团；第二阶段是对方向基团的优化；第三阶段是杂芳环的导入。在每一个环节中，都涉及有机合成，因此，有机合成是药物研发的一个重要技术。

2.2 在老药优化改造中的应用

要成功研发出新药，最为有效的方式就是在老药基础上进行研发，对其化学结构来分解、合成，就可以得到新药，因此，有机合成技术在老药的优化和改造上，也表现出了良好的应用前景，在部分情况下，甚至可以研发出革命性的新药。如，2012年研发的恩杂鲁胺便是在老药基础上研发而出，恩杂鲁胺在晚期前列腺癌的治疗上，有突出效果。截止到目前为止，恩杂鲁胺依然是治疗转移性前列腺癌最为有效的药物之一，此类药物是典型的雌激素受体抑制剂，可以与DNA 之间相互作用，抑制雌激素。在恩杂鲁胺未被研发出之前，治疗前列腺癌的最佳药物是尼鲁米，后来，研究人员研发出了外消旋比卡鲁胺，是在尼鲁米基础上研发而成的改进药物，将尼鲁米中的硝基转化为腈基，再在其中增加砜类氟化苯。新药恩杂鲁胺则结合了上述两种药物的优势作用，疗效也更为理想。目前，研究人员也在研究治疗癌症的新药，新型药效团诞生可得到优质的药物分子，从研发来看，恩杂鲁胺的合成方法并不复杂，非常实用。近年来，依诺沙胺也被成功研究出来，在乳腺癌的治疗上，表现出良好的前景，依诺沙胺能够解决由于雌雄激素比例失调引起的乳腺癌。根据实践来看，基于药理学原理、靶点来着手，能够在老药基础上研发出诸多类型的新药，并且疗效更好。

2.3 在降糖类药物研发中的应用

降糖类药物是治疗糖尿病的主要药物，糖尿病（Diabetes mellitus）是临床中的常见慢性疾病，在“人口老龄化”、“生活习惯改变”等因素的影响下，糖尿病发生率呈现出逐年上升趋势，糖尿病会引发糖尿病眼病、糖尿病足、糖尿病肾病等一系列的并发症，因此，加强对糖尿病药物的研发十分重要。得益于有机合成技术的研发，降糖药物的研发取得了新的进展，并在原有的基础上做到了创新。如，利用有机合成技术，研究人员成功研发出了口服降血糖新药，应用了二肽基肽酶4抑制剂，可以有效调节血糖，并调节糖尿病患者的胰岛素敏感性，优化细胞功能，做到了安全降糖，疗效理想、安全系数高。

2.4 在抗病毒药物研发中的应用

在社会的日新月异下，各类新的病毒类型也诞生，如甲流、乙流病毒、SARS 病毒等，严重影响着人体健康，并且具有一定的传染性。在以往抗病毒药物的研发上，人们将研发重点放置在酶类物质抑制上，尽管这样可以作用于病毒本身，但是效果却不太理想。利用有机合成技术，能够直接影响病毒的复制，避免病毒入侵，既能起到治疗作用，也有一定的预防效果。如，丙型肝炎是一种复杂的疾病，基因1型丙型肝炎尤其难以治愈。长期发展演化为对肝脏造成严重的损害，包括肝硬化和肝癌，丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)NS3/4A 丝氨酸蛋白酶和NS5A/5B RNA 依赖的RNA 聚合酶是病毒蛋白前体加工成熟和复制过程中十分重要的两个酶，是抗HCV治疗的理想靶点，近年来，关于HCV NS3/4A蛋白酶和NS5A/5B RNA聚合酶抑制剂的研究是抗HCV 研究最为热门的方向。

2.5 在抗菌药物研发中的应用

应用合成抗菌药物，可以有效杀死病原微生物。代表性的如利奈唑胺，此类药物是利用细菌核糖体作为亚单位来抑制细菌蛋白质，构建出复合物，起到抗菌抑菌的作用。临床研究显示，利奈唑胺对于葡萄球菌等菌群，都有一定的抵抗作用。

3 结语

在生命科学的发展上，有机合成技术已经逐步成熟，为新药的研发、合成提供了新的机遇，目前，有机合成已经在老药优化、新药研发领域中取得了突破性进展，成为当前药物创新的重要手段。每一个新药的诞生，都是医学领域发展的里程碑，其研发道路艰辛、充满挑战，也是一项十分艰苦的活动，相信在技术的成熟下，有机合成还会在药物研发中取得突破性进展。