肾综合征出血热

梁小洁,严延生,张智芳,王晓欢,林志龙

肾综合征出血热(Hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS)在我国也称为流行性出血热，是一种典型的人兽共患病。该病由人感染汉坦病毒(Hantavirus, HV)导致发生2种严重的疾病：HFRS和汉坦病毒心肺综合征(Hantavirus cardiopulmonary syndrome, HCPS)。HCPS主要流行于美洲大陆，其病死率可达35%～40%，我国尚未发现该病。HFRS则长期在亚欧大陆流行, 我国流行最为严重，全球90% 的HFRS病例是由我国报告。HFRS在中国大陆流行范围广，除了新疆和青海两省(自治区)未发生本病外，其他29个省(市、自治区)都存在疫情，目前病死率约为1%。

HV可由不同鼠类携带，储存宿主有地域之分；其所引发的HFRS以发热、出血、急性肾损害及内环境紊乱为主要临床特点。该病流行广泛、病情复杂、临床表现多样、漏诊率及误诊率高、危害严重，是我国重点防控的乙类传染病之一。

1 病原学特征

1.1病原确定 本病在我国公元960年时就有记载。1913年俄罗斯Vladivostok医院有明确纪录[1]。1930—1940年，约有10 000名日本兵在伪满洲国及数百名前苏联士兵在远东感染了本病。因此，日本人于1930年代、前苏联人约于1945年分别开始研究本病。用病人尿液及血液标本经静脉及肌肉内注射感染“志愿者”，虽然感染的志愿者得病，但都没有分离到病原。1952年朝鲜战争中，联合国军约有3 000名军人感染本病，因此，美国称朝鲜为该病的传播中心。1976年韩国学者李稿汪从疫区捕捉的黑线姬鼠(Apodemusagrarius)的肺及肾组织用恢复期病人血清经特异性间接免疫荧光试验(indirect immunofluorescence assay, IFA)检出抗原，且把检出的抗原称之为朝鲜型抗原，因此首先确定黑线姬鼠可能携带HV。1978年French等[2-3]用人肺癌细胞株A546分离出以韩国汉坦河命名的该病病原体HV。用HV为抗原进行实验室诊断，证实了HFRS是引起以肾出血热为主的病症，流行范围包括朝鲜、中国、日本、前苏联和欧洲的斯堪的纳维亚地区。1984年，世界卫生组织(WHO)在日本东京召开HFRS专项研究工作会议，由此确定了肾综合征出血热病毒属(1994年我国原卫生部才下发通知，把原先在我国称呼的流行性出血热改称为HFRS)，根据HV病毒的形态学、基因结构和核苷酸序列，特别是汉坦病毒基因片段末端的保守序列，将汉坦病毒归于布尼亚病毒科(Bunyaviridae)，并成为该科一个独立的新属——汉坦病毒属。期间，确定了由不同储存宿主携带的6个血清型(种)的HV。HV的储存宿主多数为啮齿动物，也包括食虫类的鼩鼱和鼹鼠。其中褐家鼠(Rattusnorvegicus)呈全球分布，由于该鼠分布广并易感染HV，因此亚欧报告的HFRS也多。截止至2018年为止，国际节肢病毒分类委员会(International Catalogue of Arboviruses，ICA)把从2012年以来由翼手目蝙蝠分离的3株汉坦病毒归于该属，使该属的种增至41种[4-5]。

1.2自然疫源性 HV有相对严格的宿主动物特异性，其所引起的HFRS也具有明显的自然疫源性。

宿主动物的种群构成决定了疫源地和疫区的类型，其次地理区域的不同，对于传染源的分布有影响，气候(季节)也影响本病的传播。我国与前苏联及朝鲜接壤的东北地区是HFRS的疫源地，报告的疫情多；由东北向中部和东南方向传播，西部地区基本上未见疫情报告。

在疾病流行地区的野外数量多且带病毒率高的野鼠是黑线姬鼠，黄毛鼠、大仓鼠和黑线仓鼠；居民区数量多且带病毒率高的家鼠是褐家鼠，小家鼠和黄胸鼠。此外，林区的大林姬鼠也可成为HFRS的传染源。目前在我国至少已发现73 种脊椎动物能自然感染HV，其中哺乳类61种、鸟类8种、爬行类2种、两栖类2种[6]。并证实我国的病毒分离株有7种血清型[7]。

传染源不同，其所产生的病症也不一样。严重型的HFRS主要由汉滩病毒[8](Hantann virus, HTNV，也称为HFRSⅠ型病毒)引起，相对而言，由首尔病毒[9](Seoul virus, SEOV，也称为HFRSⅡ型病毒)引起的HFRS症状较轻；普马拉病毒[10-11](Puumala virus, PUUV)也引起HFRS，临床症状更轻，常被称为流行性肾病[12-13]，但多见于中欧国家[14]。辛诺病毒(Sin Nombre virus, SNV)和安第斯病毒(Andes virus, ANDV)主要是引起HCPS的病原，SNV常见于北美洲，ANDV则主要见于南美地区，其储存宿主为鹿鼠，这种鼠在美洲大陆以外不多见[15]，在我国尚未发现该鼠类，也没有相关病毒的分离报道。

1.3病毒的构成及分子功能 HV属于布尼亚病毒科(Bunyaviridae)汉坦病毒属。病毒粒子呈园形或椭圆形，直径约为75～210 nm，平均为122 nm。有双层脂质包膜(envelope，E)，E表面有病毒糖蛋白组成的突起，内有疏松的带有粗颗粒的丝状内含物，由病毒的核蛋白(nucleoprotein，NP)、RNA聚合酶(RNA polymerase)和核衣壳(nucleocapsid，N)组成。HV感染的细胞内可见到为数较多、形态不一的包涵体，其主要成分为 NP[16]。

HV是分节段的单股负链RNA病毒，其基因组含有L(大)、M(中)、S(小)3个片段。L段由6 300～6 500个碱基组成，含有1个开放阅读框(ORF),编码1个接近250 kDa的蛋白，该蛋白是病毒特异的RNA依赖的RNA聚合酶。M片段由3 600个碱基组成，只编码1个读码框，表达Gn和Gc糖蛋白，可产生中和抗体，在不同型别间变化较大，是病毒结合机体细胞表面受体-整合素(integrin)，常作为HV基因型分型标准。S片段长1 600～2 000碱基，相对保守，编码约50 kDa的核衣壳蛋白，可刺激机体产生很强的体液和细胞免疫反应[16]，因此S蛋白可作为抗原用作血清学诊断。我国国家食品药品监督管理总局(CFDA)在2008年就批准上市了以S蛋白为抗原，可同时检测HV特异性IgM和IgG抗体的试剂盒。

1.4病毒的理化特征 与其他有包膜的病毒类似，HV对热和含氯消毒剂都很敏感。60 ℃加热30 min可灭活病毒，含有效氯0.05%～0.2%的消毒剂均可有效灭活HV，HV也不耐紫外线照射，有机溶剂也很容易杀灭HV。

2 流行过程

2.1流行概况 全球90%以上HFRS病例由我国发现并报告[17]。因此，我国HFRS的流行概况具有代表性。

我国从1950年开始报告本病，1970年开始常规监测本病的流行情况，当年报告3 295例，1986年增加到的115 804 例[6]。20 世纪90年代我国HFRS的年报告发病数曾稳定在40 000～60 000例[17]。此后血清学监测发现全国除青海与新疆两省区(自治区)外(青海在2005年有2例报告，但无法明确是输入性病例还是本地病例)，其他各省(直辖市、自治区)均存在HFRS疫源地，均有病例报告。自本世纪初以来，HFRS疫情报告逐年下降，2000年报告37 814例；而到2007年，全国仅报告11 248例，下降70%[7]。此外，由HV引起的HFRS疾病在上世纪已明确区分，由黑线姬鼠携带的HTNV传播引起野鼠型HFRS，褐家鼠携带的SEOV传播只引起家鼠型HFRS。1981年，我国制定了关于该病的综合防治策略，随着各项防治措施的落实及经济社会的发展，到本世纪初，这两类病产生的疫区已不再明确，在大多数疫区，野鼠型HFRS与家鼠型HFRS多已混合成为混合型疫区。

Zhang等[18]报告了2006-2012年我国77 558 例HFRS的分布情况，其中，84.16%聚集在9个省(黑龙江、陕西、山东、辽宁、吉林、浙江、湖南、湖北和江西)；死亡例数为866例，年平均发病率为0.83例/100 000人，病死率为1.13%。

2008年以来，我国扩大免疫预防(EPI)病种，将HFRS也列入EPI范围[19]，以灭活纯化的含HTNV和SEOV双价抗原研制为双价疫苗，对16～60年龄组人群进行免疫接种。当年在7个HFRS高流行省份(黑龙江、辽宁、吉林、山东、河北、陕西及浙江)试行，2009年再将HFRS疫情较为严重的10个省(湖南、江西、内蒙、江苏、湖北、河南、安徽、广东、四川和福建)也列为免费疫苗接种省，这17个省的疫情报告数占全国报告数的85%以上；其他需要疫苗接种的省份需报告流行县(区)及接种数，以便分配与调拨。由于疫苗预防接种有效，其次我国经济社会发展速度很快，住宿及周围环境的改善，大大减少了我国HFRS疫情的发生，从2016年至2018年，我国每年约报告11 000 例HFRS 病例[20]。

2.2宿主及传染源 鼠类是传播HFRS的主要储存宿主又是传染源。在野鼠型疫区，主要传染源为黑线姬鼠，家鼠型疫区主要传染源为褐家鼠，混合型疫区传染源则由两者混合而成[16]，多数情况下，以携带HV的褐家鼠为主。感染病毒的宿主动物本身一般不发病，但可终身携带HV，可感染相同的野鼠、家鼠类和人类。

虽然有报道称鼠表寄生物螨类在维持疫源地存在方面有作用，并曾有报道观察到螨类卵中有HV形成的包含体，但螨类是否具有这一功能有待确定。

2.3传播途径及易感人群 途径一，人类吸入由携带HV的鼠尿及粪便风干后形成的气溶胶而被感染。疫情报告分析：感染者多为男性农民，早期多数因从事农活、森林砍伐等劳作，这些工作需要成年男性参加。自上世纪末开始，随着我国经济社会的发展，相当一部分农村青壮年人群参与社会发展建设，如水利工程、开采矿山、建设楼堂馆所、高速公路、铁路建设等，这些场所多数为山地和荒地，以这些场所为工地，民工携带饮料瓶和废弃的食物罐多，褐家鼠也多，人类与鼠类接触的频率高，报病也就多，因此通过该传播是感染HV的最主要方式。农村收拾堆放的柴草堆、城市女性整理通风不畅的杂物间引起感染，也主要由这种途径传播发生。途径二，鼠类叮咬食物，而人类误食叮咬后的食物而受感染，这种感染方式正式报告不多见，有分析认为感染鼠口腔的唾液有很强感染性，因此这个途径肯定存在。途径三，病毒可能从结膜和破损皮肤进入机体而感染。途径二、三感染的概率都较低。除上述主要途径相同外，近来研究认为家养猫、狗、猪和兔等有发现感染情况，应作为一种传播途径考虑；垂直传播也可作为一种传播途径，可能在HFRS病毒自然生存及在保持自然疫源地存在方面具有一定的重要意义。

对于人群感染性而言，1997-2003年全国报告的265 691例HFRS病例的统计分析表明， 91.2%为15～64年龄组，14岁以下占4.2%，65岁以上约占4.5%；其中70.63%是男性[7]。以上数据表明少年易感。随着接种和社会经济的发展，60岁以上老年人也多见疫情报告，可见人群普遍易感。

HFRS未见人传人感染的方式，人感染人的传播只发生在美洲HCPS型感染[21-22]。

2.4传播的时空关系 本病是典型的鼠型传染病，所以大部分疫情仍发生在农村地区，但大中城市也有少数病例报告，这种情况多为城市扩张遗留的城中村发生的，也和居民整理底层的杂物间有关。经过全国各监测点30多年对宿主动物的监测与不间断的全国地理流行病学研究发现，29个省(直辖市、自治区)均存在HV的宿主动物, 并经血清学检测证实均存在HFRS的疫源地。大部分省(直辖市、自治区)的疫源地除个别疫区外可能还保存有野鼠型和家鼠型疫区，但随着社会经济的发展，农村地区居住环境的改善和大量青壮年的出走使大多数野鼠型和家鼠型疫区成为复合型疫区。相对而言，北方诸省本病流行比南方流行更严重；一般多以散发出现，全年均可见流行，但每年的春季和秋冬季相关流行报告比较明显[14]。

3 HFRS的病理机制

HV属的血清型(种)较多，引起的疾病有的严重、有的轻或以无症状感染存在。与人类感染相比，动物一般表现为无症状感染，因此鼠类在其一生中可持续不断地感染人及其他动物，但由于缺乏动物模型，其病理机制尚无法明确认识。

在人的感染过程中，HV的Gn和Gc与人靶细胞膜表面受体β整合素相互作用后[23]，HV感染进入机体。尽管在其他脏器中HV的抗原也可以检出，但HV的感染主要引起肾脏的症状，如血管内皮细胞和巨噬细胞与感染造成的病理变化有关[24-25]，感染后血管的通透性增加而引起急性毛细血管通透导致血小板减少症发生。

HV在血管内皮细胞缓慢复制而不引起急性细胞病变，因此其所产生的病毒血症也就不像其他病毒那样产生的溶血性病毒血症那么明显。在复制后，由树突状细胞把HV通过淋巴液传输至淋巴结中再复制，激活了巨噬细胞和CD8 T淋巴细胞，因此产生了抗病毒的细胞免疫，产生了炎症因子和趋化因子；另一方面，血清中白细胞介素-10、γ干扰素和α肿瘤坏死因子含量也随着升高，这就造成了CD4和CD8细胞倒置的免疫低下的后果[26-27]，延长了整个疾病的过程。

4 实验诊断及治疗

4.1实验诊断 肾综合征出血热的诊断应该根据临床、流行病学史及实验室检测综合考虑。患者出现发热、头疼、背疼、腹痛症状，实验室血检发现白细胞及血细胞减少症并肌酐升高，尿检出现蛋白尿、血尿的结果应引起临床医生的注意，特别在早期症状及轻症时，本病常表现为非特异症状[28]。

实验室检测急性肾综合征出血热依据检测到特异性IgM抗体，上世纪80～90年代各省卫生防疫站(现疾病预防控制中心)和专业实验室用IFA检测，这种检测的结果需要有经验的专家判定；使用间接ELISA较为普遍，但该法不如用捕获IgM抗体的ELISA特异[29-30]。

实验室检测也使用RT-PCR和实时荧光定量PCR(qRT-PCR)来检测HV定性。HV感染造成的病毒血症差异大，急性期一般可检出HV核酸，重症感染情况下比轻症感染易于检出HV核酸。

4.2治疗 HFRS潜伏期一般为1～2周，从临床上将HFRS分为发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期，但此分类一般不明显，往往低血压休克期未出现，就直接进入少尿期；此外，最初病症往往像流感，非特异性临床表现较多；过去，我国临床医师初期诊断该病时除询问流行病学史外，主要看该病有无“三痛”(头痛、腰痛、眼眶痛)和“三红”(脸红、颈红、胸红)[15]。

目前，美国FDA还未批准任何治疗HFRS或HCPS感染的药物。所以治疗往往是支持性疗法，一般建议将重症HFRS者直接移入ICU观察治疗，但轻症HFRS应除外。应密切关注患者体内的液体平衡状况，防止无尿状态威胁体内电解质平衡发生。HFRS严重患者常伴有肾功能不全，如体内液体丢失或肺水肿等，此时应考虑进行血透。如病症进一步发展出现血细胞减少症和出血，应采取紧急输入血小板处理[31-32]。

利巴韦林(病毒唑)已被证明具有体内外抗HV的效果，并证明其抗裸鼠感染HTNV有效。国内已使用利巴韦林治疗HFRS患者，一般在症状出现5天内治疗有效[33-34]，Rusnak等[35]也证明静注利巴韦林可缩短少尿期及肾功能不全者HFRS的疗程。

5 防制对策

5.1灭鼠防鼠, 控制宿主动物密度 HFRS是一种以啮齿类动物传播为主的自然疫源性疾病, 灭鼠防鼠是防治HFRS的成功经验与主要措施。爱国卫生运动在传染病控制中发挥着重要作用，全国范围内掀起除“四害”运动的高潮，有效降低了病媒的生物密度。在我国HFRS流行最严重的时期, 通过采取以灭鼠防鼠为主的综合防治措施, 使我国HFRS疫情得到了控制。正是长期坚持灭鼠防鼠, 使HFRS疫情保持相对稳定, 没有出现更大流行。但鼠类繁殖力强，难以有效控制和消灭鼠类，所以要紧密依靠爱国卫生运动委员会组织、指导作用，在农村要借助村委会力量，在城市要紧密依靠社区，加强灭鼠防鼠宣传，开展鼠密度监测，科学有效地使用国家许可的化学药物灭鼠。

5.2免疫接种 疫苗是预防传染病的有效措施之一。我国依靠自己的力量己研制出并可供应6类灭活HFRS疫苗，单价苗有3类，分别是乳鼠脑纯化Ⅰ型疫苗、沙鼠肾和地鼠肾Ⅱ型灭活疫苗；双价灭活疫苗也有3类，Vero细胞、沙鼠肾和地鼠肾细胞培养两型等量混合的双价灭活疫苗[36]。这些灭活疫苗接种后经过流行病学调查及实验室检测发现机体能产生特异的具有预防作用的中和抗体, 还未发现免疫增强感染现象；其次，目前绝大多数疫区已转变为混合型。因此，建议所使用的疫苗应以全程免疫三针的双价灭活疫苗为主。

HFRS流行的模式随着社会经济的发展已发生变化，应考虑把疫区老人年龄组加入；同时应加强对新一代高效、短程疫苗的研制。

5.3加强监测, 明确疫情 我国自1950年始，已把HFRS作为B类(相当于传染病法的乙类报告传染病)报告，历次对传染病法的修订，仍然把HFRS列为乙类法定报告传染病，可见国家对HFRS流行及其疫情的重视。

HFRS的流行，与鼠密度及带毒率有密切关系；此外HFRS的流行受自然因素与社会因素的影响密切相关，应加强监测、探索疫源地和疫区类型及其演变规律，分析疫情动态和发展趋势。总之，应明确疫区，才能对疫情进行准确地预测预报，进一步提高防治效果，虽然几十年的调查研究认为该病的流行存在周期性的变化，但目前年度疫情报告本病水平与2007年相近，在有疫苗可控的情况下，这种状况只能提示有明显的异常情况发生。

此外，应加强国境生物安全检查，严防在美洲国家流行的HCPS储存宿主流入我国。

利益冲突：无