中医药治疗急性髓系白血病的研究进展∗

张晓丹 周永明 严静贤

[1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海200437；3.上海市崇明区第三人民医院（上海市崇明区岳阳医院崇明分院），上海 202150]

急性髓细胞性白血病（AML）是获得性造血祖细胞变异而引起的克隆性疾病，以骨髓中髓系原始细胞明显增生而分化受阻，同时抑制正常造血，外周血白细胞有量与质的异常为特点，常伴贫血和血小板减少。临床主要表现为发热、感染、出血及脏器的白血病细胞浸润。AML好发于中老年人群中，其发病迅猛，预后较差，老年人常常合并各种基础慢性疾病，各脏器功能衰退，对于西医主要采取的化疗手段不易耐受，而且仅单纯的化疗效果又不理想，毒副作用较大，化疗后常常出现感染、出血等并发症，使得患者顺从性较低[1-3]。这就需要我们寻找一种有效安全的治疗手段。中医药治疗急性白血病具有一定的特色和优势，已有大量研究证实中医药治疗急性白血病具有良好疗效，联合西药化疗可以增强化疗药物的敏感性，提高化疗效应，缓解骨髓抑制，降低毒副作用等优势。本文将近年中医药在治疗急性髓系白血病中的临床及实验研究进展综述如下。

1 中医学对急性髓系白血病的认识

1.1 中医病名 中医学对AML病名并未进行单独的描述，据其感染、出血、贫血、白血病浸润、久病乏力等各种临床症状的表现，可以归为“急劳”“虚劳”“血证”“热劳”“温病”“癥积”等范畴。又有根据白血病发病病因归纳其病名，称之为“毒劳”。所谓“毒”是指热毒郁结骨髓中的“髓毒”或是“温热毒邪”，大致类似于中医所谓的伏气温病。所谓“劳”是指白血病常为正气虚损与邪毒内侵并举，正邪相争，久病则虚，毒在骨髓、气血津液传变，致使脏腑气血功能受损失调，气血亏耗，内虚为本，病情反复。综合两者称之为“毒劳”[4]，由于病势较急、病情较重、变化较多，又称“急髓毒”。

1.2 病因病机 中医认为人与自然、人体的组织器官都是一个有机整体，保持着平衡与协调。任何打破这种平衡和协调导致疾病的因素都是病因，宋代陈无择提出了“三因学说”，即内因、外因、不内外因。AML的病因病机离不开邪盛正衰、阴阳失调、气机失调的基本规律。AML临床表现多样，病因病机较为复杂，但多不离虚实阴阳。周永明[5]认为AML多因精气内虚，而后外邪入侵，内外因相合而发病。先天胎毒、七情内伤、饮食劳累、房事不节等损伤精髓、肝脾及三焦，打破了人体自身的平衡与协调，而出现气血阴阳，脏腑功能的失调，进一步导致正气内虚，又复感六淫外邪或温毒而致病。AML病位在骨髓，在气分则气分热盛，高热不退；在营分则营血热盛，身热夜甚；在血分则血热炽盛，热迫血行，久病邪热耗气伤阴，气虚无以摄血，阴虚血热妄行，则见出血；热毒蕴结骨髓，痰瘀内阻经脉，则见骨痛及肝脾淋巴结肿大。沈一平[6]认为老年AML患者年老体衰，脏腑功能亏损，发病多为正虚邪实，虚实夹杂。老年人脏腑功能失调，主要表现在肺、脾、肝、肾。脾虚则气血生化失源，内生痰湿阴邪；肝肾阴虚则肝郁气滞，疏泄失司；肺气不足则气机不畅，久为痰液。若复感邪气，则内生阴邪与外邪合而发病，久而损害骨髓，出现虚实夹杂表现，此内外两邪胶着互结，难以根除，所以病情反复，在化疗后期骨髓缓解期，若大毒攻邪，则邪气去而正气亦虚，更易滋生内邪，日后复感外邪则病情反复。夏小军[7]认为AML病位在骨髓，邪毒外袭，骨髓受损，病久及肾、脾脏，最后可累及五脏。本病初期以邪实明显，中期或巩固化疗后则以正气亏损为主，老年人因自身脏腑虚衰病变以正虚邪盛为甚。陈卫川[8]认为AML病位在骨髓，病因病机为本虚标实，邪盛正衰。邪毒是基本致病因素，真气虚弱是发病之根本，尤以脾肾亏虚为主，在老年髓系白血病患者中尤其在缓解期更为表现显著。

综上所述，大多数医家认为AML的病机特点为本虚标实，本虚标实可出现在疾病的各个阶段，而老年髓系白血病患者因自身特点，本虚尤其在发病中起着重要作用，不可妄用大毒祛邪，大毒祛邪易使正气亏虚而内邪滋生，日后复感外邪可致病情反复不愈。

1.3 辨证施治 辨证施治就是注重辨病与辨证相结合，通过对疾病的病因、性质、部位等进行辨析后采取治疗措施。周永明[9]认为中医治疗老年AML要根据急性白血病的发病特点与不同阶段，结合西医临床化疗不同期间分为3期，化疗前期、化疗期及化疗后期分期论治。化疗前期本虚标实，治以扶正祛邪并重，对于低增生性白血病患者不能过用攻下邪毒，要以扶正为主，兼以解毒祛邪，待患者外周血常规恢复后再祛邪；化疗期多出现以脾胃虚弱为主的化疗毒副作用，应以健运脾胃、增效减毒为主；化疗后期则主要以脏腑功能失调、骨髓损伤为特点，临证多见气血津液损伤而邪毒有所残留，此时应以补虚为主，祛邪为辅，但注意不要骤增温补之品，以免闭门留寇、助火生热。罗秀素[10]根据患者临床特点和体质，将AML分为瘟毒内蕴、痰毒瘀阻、正虚3种证型进行论治。瘟毒内蕴者清热解毒，凉血止血；痰湿瘀阻者化瘀散结，活血化瘀；正虚者益气养阴，双补气血。并且在疾病的每一个阶段都注重解毒抗癌。杨文华[11]将治疗分为化疗期、骨髓抑制期、缓解期及不化疗期，分期辨证施治，以益气养阴、解毒祛邪为治疗大法，中药全过程参与。化疗期益气养阴扶正兼解毒；骨髓抑制期，老年AML患者注重调脾胃、补肝肾，用药多补气阴，同时兼顾各个脏器，避免使用滋腻之物；缓解期益气养阴为主，解毒祛邪为辅；非化疗期则以益气固元为主，解毒祛邪为辅，主要以减轻患者症状，延长生命为目的。陈卫川[8]在急性期多清热解毒、化瘀止血，辅以顾护正气；在缓解期多益气补血、滋补脾肾，佐以解毒散结；但也根据患者证候变化随证加减。周郁鸿[12]认为老年AML患者本虚标实，尤以正虚为主，在治疗上主张攻补兼施，尤以扶正为主，祛邪为辅。扶正即重养肾阴，祛邪缓攻平和为主，同时重视现代医学的治疗。

综上，大多数医家认为辨证施治贯穿于老年白血病的整个治疗期间，根据患者在化疗的不同阶段进行辨证治疗，临证总以本虚标实为根本，或邪盛正虚或正虚邪伏或正胜邪退，然后施以相应的治法，同时结合老年人脏器衰惫、邪毒内蕴的独特生理病理特点，不宜过用攻邪，攻邪多辅以扶正，还要根据患者的发病缓急、病程长短、兼证情况等整体论治、辨证施治。

2 中医药治疗AML的临床研究

2.1 中药联合常规剂量化疗治疗AML 杨玉婷等[13]收集选取成人AML化疗后患者116例，对照组用标准DA方案诱导化疗；观察组在对照组基础上于化疗后加用自拟扶正抗癌饮经验方（黄芪、炒白术、太子参、生地黄等）治疗9周，结果显示扶正抗癌饮经验方有助于延缓骨髓抑制的发生时间，促进骨髓抑制的恢复，降低化疗后骨髓抑制发生率，减轻骨髓抑制的严重程度，提高生命质量，减少化疗后的不良反应。王荣华等[14]用复方浙贝颗粒（浙贝母、川芎等）联合不同化疗方案治疗难治性AML，结果提示该复方颗粒可增强临床缓解率，能延长患者持续缓解时间，提高患者的生存时间，降低患者复发率及死亡。宋娜莎[15]收集了200例急性白血病患者，随机分为对照组与治疗组，对照组给予安慰剂加化疗进行治疗，治疗组给予复方浙贝颗粒联合化疗进行治疗，在1个疗程结束后，对比两组患者的疗效。结果显示采用复方浙贝颗粒联合化疗能够有效缓解患者的急性白血病症状，具有较为显著的治疗效果。王茂生等[16]收集AML患者129例，分为常规化疗组与中药联合化疗组，结果显示在AML化疗诱导缓解期、骨髓抑制期序贯联合应用参芪杀白汤（人参、黄芪、半枝莲、黄药子等）、参芪仙补汤（人参、黄芪、补骨脂、仙鹤草等）可显著提高诱导缓解率及总有效率，减少毒副反应，并可促进骨髓造血恢复，减少血制品输注，明显改善化疗患者生存质量。参芪杀白汤重点在于改善化疗毒副反应，提高诱导缓解率，对患者长期生存有潜在的优势；参芪仙补汤重点促进造血恢复，缩短白细胞、血小板恢复时间，减少血制品输注。吴玉强[17]通过对40例急性白血病患者进行临床观察，发现裴氏升血颗粒（北沙参、党参、太子参、生地黄、山茱萸肉等）配合化疗能明显提高急性白血病患者的临床有效率，减轻化疗后不良反应与并发症，并能改善中医证候，提高患者生活质量，促进外周血常规的恢复，该疗法可起到对化疗增效减毒的作用，且无明显不良反应。李自军等[18]将急性髓系白血病患者120例分为对照组与观察组，对照组给予化疗及输血、抗感染等常规对症治疗，观察组在对照组治疗基础上采用复方苦参汤（三七、白及、苦参、青黛等）治疗。治疗后观察组WBC、Ret、HGB、PLT、骨髓有核细胞均高于对照组（P＜0.05）；中医证候积分、骨髓细胞CD33、CD13低于对照组（P＜0.05）。说明复方苦参汤配合常规西药治疗不仅能提高疗效，无不良反应及并发症发生，同时可改善患者造血功能，抑制骨髓细胞CD33、CD13的表达。

2.2 中药联合小剂量化疗治疗AML的临床研究 夏小军等[19]对22例老年AML患者行小剂量柔红霉素（DNR）加阿糖胞苷（Ara-C）组成的DA3-7方案或高三尖杉酯碱（HHT）加Ara-C组成的HA方案化疗，同时口服回生胶囊（墓回头、龙葵等）进行治疗。经1～4疗程治疗，完全缓解率63.64%，有效率72.73%，且毒副作用较轻。吴迪炯等[20]收集老年初发AML患者54例，分为单纯小剂量化疗组，抗白延年汤联合小剂量化疗组和单纯标准剂量化疗组。结果显示，3组的化疗早期死亡率分别为23.5%、16.7%和36.8%，完全缓解率分别为23.1%、33.3%和50.0%，总反应率分别为53.9%、66.6%和58.3%。3组的中位总生存期分别为2.33、6.37和11.07个月，单纯标准剂量化疗组患者显著优于单纯小剂量化疗组（P＜0.05），但与抗白延年汤联合小剂量化疗组比较无明显差异。3组的无复发生存期组间比较差异无统计学意义。化疗后骨髓抑制直至死亡的发生率，3组分别为11.8%、5.6%和21.1%，抗白延年汤联合小剂量化疗组化疗后中性粒细胞恢复时间显著短于单纯标准剂量化疗组（P＜0.05）。抗白延年汤联合小剂量化疗组新发感染率及消化道不良反应发生率显著低于单纯标准剂量化疗组（P＜0.01）。结果显示抗白延年汤序贯疗法联合小剂量治疗老年AML总反应率与标准剂量化疗相当，并在减少患者化疗早期病死率、化疗相关感染以及骨髓抑制方面具有一定的优势，可作为脏器功能较差患者的治疗选择。

综上，中医药联合化疗治疗AML具有良好的临床疗效，可以提高疾病缓解率，减少患者病死率，减轻化疗后的各种不良反应与相关并发症，缓解中医证候，改善患者生活质量，对化疗具有增效减毒作用，凸显了中医药治疗白血病的特色优势。

3 中医药治疗AML的机制研究

3.1 抑制白血病细胞增殖、凋亡 陆芹等[21]将长柱重楼皂苷与HL-60、K562、KG-1、HT-93细胞共同培养，检测细胞增殖抑制率，各个细胞株的凋亡率，凋亡蛋白PARP、Caspase-3、Mcl-1、Bcl-2、Bax、P53、P27的表达变化。结果显示长柱重楼能够抑制各个AML细胞株的增殖，随着长柱重楼浓度的增高，对白血病细胞的增殖抑制越明显，凋亡率逐渐增加。且随着药物浓度的增加，凋亡蛋白PARP、Caspase-3的表达逐渐增加；促凋亡蛋白Bax表达逐渐增加；抗凋亡蛋白Mcl-1与Bcl-2表达逐渐减少；抑癌基因P53及P27的表达增加。这些结果表明长柱重楼皂苷具有一定的抑制白血病细胞增殖的作用，主要通过活化内源性凋亡通路而起的作用，可以为临床上治疗AML提供潜在的新药选择。李莉等[22]通过对c57BL/6小鼠采用腹腔注射人急性髓系白血病细胞KG-1a的方法建模。建模后用不同剂量的淫羊藿素治疗3周。然后检测SKP2、βcatenin、E-黏蛋白及PARP蛋白表达；检测细胞中Caspase-3和Procaspase-3活性；细胞周期时相分布和细胞凋亡率情况。结果显示淫羊藿素可提高Caspase-3活性，降低Procaspase-3的水平，还可上调E-cadherin蛋白的表达，下调SKP2和β-catenin蛋白的表达，呈剂量依赖性增加PARP蛋白表达，使AML白血病细胞凋亡明显，KG-1a细胞被阻滞于G0/G1期，抑制KG-1a的生长。由此可见淫羊藿素能够诱导人急性髓系白血病细胞株KG-1a细胞凋亡，可能与抑制Wnt/β-catenin信号通路及其下游相关基因表达有关。吴建伟等[23]研究中药砷复合制剂青黄散组分靛玉红和二硫化二砷作用于AML细胞株KG-1a的机制，检测细胞株的凋亡率、白血病细胞的抑制率，检测Bcl-2、Smac、XIAP-1、c-IAP、Caspase-3蛋白的表达。结果显示青黄散各组分对KG-1a细胞均具有增殖抑制作用，联合用药的增殖抑制率、凋亡率作用更明显；联合用药在形态学上能明显促进细胞的凋亡变化，使Smac、Caspase-3表达提高，使Bcl-2、XIAP-1、c-IAP蛋白的表达抑制。这说明青黄散及其组分靛玉红和二硫化二砷具有抑制白血病细胞增殖并诱导其凋亡的作用，机制可能和抑制抗凋亡因子，促进Smac、Caspase-3蛋白表达有关，并可以为临床治疗AML提供一定的临床实验依据。林婷等[24]探讨中药复方君子汤联合阿霉素逆转白血病K562/VCR细胞多药耐药及诱导凋亡的机制。检测细胞耐药性及耐药性逆转，流式检测细胞总凋亡率和早期凋亡率；RT-PCR检测 MDR1、P-gp、BCRP、Bax和Bcl-2的基因表达水平；Western blotting检测Bax、Bcl-2蛋白表达。结果显示复方中药与阿霉素联合应用可下调 MDR1、BCRP、P-gp表达；上调 Bax表达；下调Bcl-2表达。实验结果显示中药复方君子汤联合阿霉素可以对K562/VCR细胞耐药性有逆转作用，两药联合应用具有明显的协同效应，其机制可能与其上调促凋亡基因Bax和下调抗凋亡基因Bcl-2的表达有关。郑丹丹等[25]制备定清片含药血清，并以不同浓度含药血清体外干预培养HL-60细胞，检测细胞增殖抑制率；细胞周期及凋亡率。结果不同浓度定清片（5%、10%、20%）作用HL-60细胞，均能抑制细胞生长，其抑制作用随药物浓度增加呈递增趋势。流式细胞术检测细胞周期和凋亡率，与正常对照组比较，定清片组G1期细胞停滞率及凋亡率明显升高，且药物浓度越高，G1期细胞停滞率和凋亡率越高。这说明定清片能抑制人白血病HL-60细胞增殖，其作用机制可能与影响细胞周期和诱导细胞凋亡相关。

3.2 诱导白血病细胞分化 邓婉蓉[26]使用红芪总黄酮对HL-60细胞进行干预，检测细胞周期及凋亡、CD11b及C-fos表达，结果显示红芪总黄酮在60、80、100 mg/L的质量浓度干预下，HL-60细胞功能和表面标记检测明显上升，白血病细胞周期停滞在G0/G1以及G2/M期，存在量效依赖关系，S期细胞减少，细胞凋亡不明显。这说明红芪总黄酮诱导白血病细胞分化的机制可能是与相关基因表达有关，可减少DNA合成与转录，降低S期细胞数量，加长细胞倍增时间，从而进一步抑制细胞生长，诱导细胞分化。齐振华等[27]收集AML患者的骨髓、白血病原代细胞与乳香提取物、全反式维甲酸、维生素D3在体外培养，观察乳香提取物对AML细胞诱导分化作用，结果提示乳香提取物对白血病细胞诱导分化作用与全反式维甲酸、维生素D3相似，能够诱导白血病细胞分化成熟并恢复其原有的功能。伏琼[28]选用HL-60和K562细胞，从细胞的功能、形态、分化相关抗原及蛋白表达方面研究漆姑草对HL-60和K562细胞的诱导分化作用，结果发现漆姑草对HL-60细胞有一定诱导分化作用，其能诱导HL-60细胞向成熟粒细胞、单核细胞方向分化，其作用机制与增加分化相关抗原CD14和CD11b阳性细胞表达率，降低c-myc蛋白表达有关；漆姑草对K562细胞有一定诱导分化作用，能诱导K562细胞向成熟粒细胞、单核细胞、巨核细胞、红细胞方向分化，其作用机制与增加分化相关抗原CD14、CD11b、CD41a和CD42b阳性细胞表达率，增加GATA-1和PU.1蛋白表达有关。

3.3 逆转多药耐药 多药耐药（MDR）指肿瘤细胞对一种抗癌药物产生耐药的同时，对其他结构和作用机制不同的抗癌药物也产生交叉耐药，MDR是白血病治疗失败的主要原因。细胞耐药的机制复杂[29]，涉及药物分布、代谢及相关细胞通路问题异常等。林婷等[24]研究表明无细胞毒性的中药复方君子汤、阿霉素对K562/VCR细胞耐药性均有逆转作用，两药联合应用具有明显的协同效应，其机制可能与其上调促凋亡基因Bax和下调抗凋亡基因Bcl-2及MDR1、BCR、P-gp的表达有关。郭玉楷等[30]通过检测细胞增殖抑制、凋亡率及凋亡相关因子MRP1、Bcl-2、Bax的表达水平，来评测白藜芦醇逆转急性髓系白血病细胞HL-60/ADR耐药的凋亡机制，结果显示白藜芦醇具有逆转HL-60/ADR耐药的作用，可能是通过促进HL-60/ADR细胞凋亡、抑制MRP1而发挥作用。朱大诚等[31]将不同浓度的长春新碱作用于急性白血病细胞株CEM/VCR细胞和蟾酥处理的CEM/VCR细胞，观察细胞形态及检测相关蛋白。结果显示蟾酥逆转白血病CEM/VCR细胞多药耐药，其机制可能和下调Bcl-XL蛋白和上调Bak蛋白的表达，上调P53蛋白，促进细胞凋亡有关。

4 问题与展望

随着现代医学技术的飞速发展，AML的发病机制的研究不断深入，治疗手段的逐步增多，缓解率和治愈率逐步提高，由于临床上患者表现的多样性及老年患者的独特生理病理特点，使得现在的西医传统治疗仍然有着一定的困惑。患者面临的毒副作用、化疗相关死亡、治疗期间的耐药性、白血病细胞微小残留病灶等短板使得中医药联合西医化疗应运而生，这将给AML尤其是老年AML患者带来新的机遇。近年来中医药治疗AML的研究取得了较大的进展，不仅有单味中药被证实具有一定的抑制白血病细胞增殖、促进凋亡、促进分化、逆转耐药等作用；大量中药复方也通过很多途径发挥其治疗白血病的作用，但中医药治疗白血病的临床及机制研究的深度和先进性尚有不足，需要运用分子生物学、细胞遗传性等现代科学的新技术、新方法开展深入的研究。