中医药在老年急性髓系白血病去甲基化化疗前干预应用优势探讨∗

曾英坚 彭国蕊 刘 凡 吴欣平 张大玲 周 露 欧阳丹 梁桢尧

（江西中医药大学附属医院，江西 南昌 330006）

急性白血病是临床急危重症，化疗是目前主要治疗手段，但疗效有限，且治疗相关不良反应严重，甚至导致死亡[1]。老年急性髓系白血病（AML）由于患病人群的特殊生理、病理特点，治疗上较年轻群体更为困难，是临床难点，也正因如此，中医药就更多介入到该疾病的综合治疗之中并被寄予厚望，但笼统的“减毒增效”并不能说明中医药在其中的具体和真正优势所在。笔者近年来在老年AML去甲基化化疗前干预环节辨证应用中医药取得了满意疗效，现略谈管见，以飨同道。

1 和枢机、化药毒

老年AML在起病之初，往往合并感染、贫血、出血等诸多并发症，临床上除常规的对症支持治疗之外，多会应用广谱抗生素包括抗真菌药物抗感染治疗，因疾病处于免疫缺陷状态，感染往往难愈，抗生素应用疗程较长且常见数药并用。《素问·五常政大论》曰“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九。谷肉果菜，食养尽之。无使过之，伤其正也”，老年人素体阳虚，加之AML之“癌毒”[2]日久耗损机体气血阴阳，抗生素又属“药毒”，其性大寒，长期应用最易伤正耗阳，终致虚阳更损。阳乃一身之本，且“阳化气”，阳气的虚损和虚弱除必然导致全身的虚弱状态外，还会因气化不及和推动无力而最终因虚致实、因实生热，引起寒热相错、虚实夹杂的临床复杂见证，使得病情进一步恶化。此时应遵循“谨守病机、以平为期”的原则，补虚祛邪、和解寒热、斡旋表里，才可做到正安邪伏，病情平稳，为后续中西医综合治疗创造条件。

病案举例：患某，女性，78岁，确诊AML 4月余，来院前曾转辗于诸家省级医院以求地西他滨去甲基化治疗，但因并发高白细胞血症、重度贫血和血小板Ⅳ减低以及肺部感染、高热等，导致整体状况极差，经过对症支持和高强度抗感染（用药均为亚胺培南、伏立康唑等），病情未见好转，且因抗生素“药毒”相扰，体质每况愈下，期间还因病情恶化抢救数次，其后患者至本院以求中西医综合治疗。2018年7月15日来诊时患者由家人以轮椅推入，端坐无力、身陷椅中，观其面色萎黄无华、晦暗如灰，闻其言语低微、气息短促，时下虽高热已去，但仍低热微恶寒，肢倦困乏，头晕目眩，口苦口干，脘胁苦闷，纳呆腹满，眠少寐差，溺少便溏，舌淡红苔黄白厚腻，脉弦微滑略数。结合发病诊治经过，四诊合参，辨为“瘤毒”弥漫踞内、耗气夺血、损阴伤阳，此时“药毒”相加，因实致虚、因虚生寒致瘀，又因瘀致郁、由郁化热，而终致表里不和、寒热失调，枢机不利之证，治当和枢机、畅表里、调寒热、衡虚实，以小柴胡汤加味：柴胡20 g，法半夏30 g，龙胆草15 g，薏苡仁30 g，太子参15 g，炙甘草15 g，黄芩10 g，生姜5片，大枣6枚，酸枣仁30 g，龙骨15 g。用药3剂后寒热退、诸症减，能食可寐，精神转佳。其后随证加减治疗1周余，整体状态明显好转后顺利完成标准剂量地西他滨去甲基化治疗，血常规得以改善、病情进一步好转。

2 调气机、和脏腑

肺部感染是老年AML常见并发症，也是很多老年AML最初的疾病表现。同时由于老年AML患病状态下免疫力更为低下，所以肺部感染往往程度严重，抗感染疗效差，甚至感染不受控制而发展成为脓毒血症，导致全身多脏器功能衰竭，成为老年患者死亡的最主要原因。同时，肺部感染的存在也是老年AML进行去甲基治疗的最大障碍，感染状态下的强行治疗多数情况下只会导致更高的死亡率。“肺苦气上逆”，笔者在临床工作中体会到，此时如在中医整体观的指导下，辨证应用中医中药可以很好地起到调畅气机、调和脏腑的作用，从而有效改善老年AML患者肺部感染情况，减轻或解除“肺苦”，进而为后续去甲基化治疗创造相对稳定和良好的机体状态。

病案举例：患某，女性，84岁，来诊时已明确诊断为AML。患者因咳喘、高热不退入住某省级医院诊疗，诊断为“AML，高危”“肺部感染”等，主诊医生考虑到患者高龄及并发重症肺炎，无条件进行化疗或去甲基化治疗，建议其转至中医院进行中药调理及对症支持治疗。2018年3月17日来诊时症见：行动不利，由车床推入病房，肤黄如鸡皮，遍布瘀点瘀斑，发热不恶寒，咳喘胸满，气短气促，腹胀实满，大便难解、7 d未行，寐差食少，舌质暗淡，苔黄厚腻，脉弦滑疾数。综而诊之，辨为“肺气不宣、腑气不通”之证，以麻杏石甘汤合大柴胡汤：炙麻黄15 g，桑白皮30 g，南杏仁15 g，瓜蒌皮30 g，薏苡仁15 g，生石膏30 g，炙甘草15 g，柴胡30 g，制大黄15 g，枳壳20 g，厚朴30 g，仙鹤草30 g，茜草15 g。共奏宣肺通腑、凉血泻热之功。用药数剂后，患者发热退，喘息平，腹满消，大便通，气机得畅，脏腑和调，体能得复，病情转危为安。其后患者亦顺利接受去甲基化治疗，病情得以控制。

3 交阴阳、安睡眠

焦虑失眠、卧睡不安甚至彻夜难眠是老年AML病时的另一常见病症，也是造成老年患者体能进一步恶化、难以承受去甲基化治疗的原因之一，此时安定类药物也往往裨益甚微。《灵枢经·口问》曰“卫气昼日行于阳，夜半行于阴，阴者主夜，夜者主卧”。又言“阳气尽，阴气盛，则目瞑；阴气尽而阳气盛，则寤矣”，可见睡眠是阴阳交感、离合的正常生理过程和现象。老年AML常伴寐差，或寐难易醒，或虽寐如醒，甚者彻夜难眠，其因有三：一是老年人年事已高，阳气日渐虚衰，阴阳失和本身就易致“昼不精，夜不瞑”的现象，正如《灵枢经·营卫生会》曰“老者之气血衰其肌肉枯，气道涩，五脏之气相搏，其营气衰少而卫气内伐，故昼不精，夜不眠”；二是病邪侵袭，进一步耗阴伤阳，阴阳不调，失于正常离合；三是患病之后，情志抑郁，表里、三焦气机失于畅达，影响阴阳交合。可见阴阳失交是不寐的最根本病机，此时交和阴阳方可安稳睡眠。

病案举例：患某，男性，79岁，2018年9月8日由外院转来时已明确诊断为“骨髓增生异常综合征急性髓系白血病转变”，来诊时除白血病常见症状外，失眠尤为严重，虽因病弱体虚、终日卧床，但昼日入眠时间不足2 h，夜间入睡尤为困难，每晚服用数片“舒乐安定”后，虽有短时睡意，但往往将睡旋醒，或虽目瞑而魂游，体能日渐衰弱，情志抑郁，意志消沉，痛苦不堪。观其舌质暗淡、苔微黄厚腻，诊其脉弦滑略数，合而参之，虑其为阴阳失交、枢机失和之证，以半夏秫米汤合柴胡龙牡汤：法半夏30 g，薏苡仁30 g，龙胆草15 g，酸枣仁 30 g，石菖蒲 15 g，柴胡 10 g，太子参 15 g，生姜3片，红枣3个，龙骨30 g，牡蛎15 g，枳壳15 g，炙甘草15 g。用药3剂后入睡转易，其后加减调治1周诸症瘥，体能恢复，精神转佳，经评估后接受去甲基化治疗，病情控制良好。

4 扶正气、强体能

疲倦虚弱、重度乏力是老年AML的最常见症状，因年事已高，患病状态下气血阴阳更衰，则神失所养、筋失所柔，正如《灵枢经》曰“六十岁，心气始衰，若忧悲，血气懈惰，故好卧；七十岁，脾气虚，皮肤枯；八十岁，肺气衰，魄离，故言善误；九十岁，肾气焦，四脏经脉空虚；百岁，五脏皆虚，神气皆去，形骸独居而终矣”。临床上重度乏力和老年患者血液指标的异常有关，但实际工作中也常见各指标明显改善后，老年AML患者乏力症状并未随之好转，常见的输血、营养支持治疗效果也不明显，所以笔者认为乏力应是老年AML疾病的独立的证候，应有未明确的生理、病理机制，也是临床上需要重点关注和解决的问题。老年AML难以纠正的乏力也成为美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分高、无法接受去甲基化治疗的重要原因之一。

病案举例：患某，男性，67岁，在外院明确诊断AML，来院前已行数次去甲基化治疗，经骨髓相关检查原始细胞比例下降，血液学指标也较发病时改善，此次来院时本已到再次行去甲基化治疗时间，但患者出现重度乏力，ECOG评分较高，无法继续接受治疗。2018年10月13日来诊时症见：面色萎黄，肌肉瘦削，眼陷窠中，乏力明显，不能坐立，少气懒言，大气陷胸，语言低微，时时欲寐，纳差食少，排便无力，舌质暗淡、苔白黄微厚，脉沉细微数。合而参之，辨为中阳下陷、肝肾不足、脾虚湿阻之证，处方以补中益气汤合左归丸：黄芪60 g，党参20 g，炒白术15 g，炙甘草15 g，当归10 g，陈皮6 g，升麻10 g，柴胡10 g，熟地黄 15 g，山药 30 g，枸杞子15 g，山茱萸肉30 g，川牛膝15 g，炒菟丝子15 g，砂仁6 g。诸药合用升阳补虚、健中化湿、强筋健骨。上药加减遣方10余日，患者乏力日减、精神渐佳，半月后起居自理、行走自如，ECOG评分达标，其后顺利完成地西他滨去甲基化治疗。

5 讨 论

随着老龄社会的到来，老年AML发病率逐年增长，因老年患者具有特殊的生理、病理特点，其临床治疗策略的制定也有其特有的复杂性和特殊性。老年AML姑息治疗可以避免治疗相关死亡率，但是无法阻止病情的发展，生存时间较短，中位生存期仅约3个月。老年AML常伴有前驱血液病史或治疗史[3]，多耐药基因表达[4]，复杂、不良核型常见、预后良好基因少见[5]，理论上需要标准治疗即强烈化疗才能获得更好的缓解和生存，瑞典相关研究结果[6]即支持这一观点，但美国研究者[7]却得出相反的结论，认为高强度治疗缓解率低，中位生存时间小于6个月，8周死亡率却高达30%，认为强烈化疗不能使70岁以上的老年患者受益。目前去甲基化药物已成为治疗骨髓增生异常综合征的一线治疗用药，而近年来，美国国立综合癌症网络、欧洲白血病网和欧洲肿瘤内科学会推荐对老年AML使用去甲基化药物治疗，包括阿扎胞苷与和地西他滨等，也有越来越多的临床研究[8-9]证实去甲基化治疗在老年AML中的疗效、安全性及可耐受性，并能延长患者总生存期，提高缓解率，从而改善老年患者的预后。

可以说在目前国情下，去甲基化治疗在老年AML的疗效和安全性两者之间达到了较佳的平衡，对于无法耐受常规化疗或丧失移植机会的老年患者，去甲基化是一个良好的治疗选择。但即便如此，去甲基化药物所产生的骨髓抑制不良反应仍是老年AML临床治疗上一个难点，尤其是老年高龄、疾病预后差、ECOG评分不理想及有诸多基础疾病、并发症的患者去甲基化治疗后相关毒副作用及死亡率更高，这也是造成很多老年AML患者丧失和拒绝接受去甲基化治疗的重要原因。中医药干预在白血病围化疗期有重要的作用和地位，可减少化疗毒副作用、提高临床疗效、逆转白血病耐药性，其作用的环节和节点是多层次、多方位的[10]。但如何真正让中医药在老年AML的治疗或中西医结合治疗中体现出令人信服的疗效和优势，这一问题值得思考。对此，笔者认为应当谨守和发挥中医药辨证论治的优势，认真和具体分析患者时下所面临的主要矛盾和治疗难点。如在已明确去甲基化药物能相对有效治疗或控制AML疾病本身的情况下，如何能让老年患者较差的生理和病理状况得以改善从而有机会接受去甲基化治疗，就是中医中药可以和应敢于作为的环节。严重的失眠、乏力、厌食、便秘以及抗生素等药物相关不良反应是老年AML发病后常见病症，严重地影响到患者的整体状况，使得ECOG评分居高不下，无法进行去甲基化治疗，而常用的安眠药、胃肠动力药、营养药物、泻下药都不能有效或安全地治疗上述病症，或症状虽有一定程度缓解，但患者自我感觉并未改善转好，而中医中药在上述病症上有着传统的疗效优势，“观其脉证，知犯何逆，随证治之”“谨查阴阳所在而调之，以平为期”，通过辨证论治、遣方用药多可取得相应疗效，从而让患者能顺利接受治疗和克服治疗的不良反应。