主动脉瓣二瓣化畸形合并主动脉病变的研究进展

孙境 综述，郑哲 审校

主动脉瓣二瓣化畸形（BAV）是最常见的先天性心脏畸形，人群中的发病率在1%～2%[1]，男女发病比例在3:1，其引起的死亡及相关并发症所造成的医疗负担超过所有其他先天性心脏病的总和。虽然BAV导致的主动脉瓣狭窄及关闭不全是最常见的心脏并发症，但是与BAV相关的主动脉病变日益引起临床医生的注意，表现为从主动脉根部至近端主动脉弓的全程或部分扩张[2]。本文旨在将近几年BAV合并主动脉病变在病变特点、发病机制、治疗指征方面的研究进展做综述。

1 BAV主动脉病变特点

1.1 BAV分型

正常的主动脉瓣由三个等大的半月型瓣叶组成，而BAV患者由于先天的瓣叶发育异常表现为两个不等大的瓣叶[1]，根据发育不良的两个瓣叶之间是否存在融合嵴及融合嵴的位置分为若干亚类。目前应用最广泛的是2007年的Sievers分型[3]。另外一种应用较多的布鲁塞尔分型是基于BAV瓣膜修复进行的分型，根据BAV两个发育正常的交界角度进行分型[4]：A型为交界角度160°～180°，B型为140°～159°，C型为120°～139°。两种分型各有侧重点，Sievers分型侧重于解剖分类，布鲁塞尔分型侧重于交界角度及功能分型。

1.2 BAV主动脉病变分型

BAV主动脉病变的分型类型较多。2006年Della Corte等[5]首次对BAV主动脉病变进行分类，试图找出其中的特点，最终他发现BAV主动脉病变多种多样，但根据扩张位置可大体上分为升主动脉中部扩张型与主动脉根部扩张型。2008年，Schaefer等[6]根据主动脉窦部直径、窦管交界直径及升主动脉直径将BAV主动脉分为三型：N型，正常型；A型，升主动脉扩张型；E型，窦管交界消失型，文章同时发现Sievers分型的左右融合型合并N型较多见。2008年，Fazel等[7]根据近端升主动脉扩张位置的不同分为四型：Ⅰ型，主动脉根部扩张；Ⅱ型，升主动脉扩张；Ⅲ型，升主动脉扩张及主动脉横弓扩张；Ⅳ型，主动脉根部、升主动脉及主动脉横弓部均扩张。并且主动脉病变分型与瓣膜病变分型之间没有发现明显的相关性。综合既往报道的BAV主动脉病变分型系统，目前比较公认的主动脉病变形态主要分为三型[2]：1型，升主动脉扩张型（大弯侧为主），合并不同程度的主动脉根部扩张；2型，仅升主动脉扩张，不合并主动脉根部扩张，可以合并不同程度的近端主动脉弓扩张；3型，主动脉根部扩张，也称为根部型。其中 1型最常见，多出现在50岁以上老年人，合并主动脉瓣狭窄及BAV左右融合型，2型多出现在BAV右无融合型患者中，3型少见，多出现在40岁以下年轻男性患者中，常合并主动脉瓣反流，病因多与遗传相关。

虽然过去20年间针对BAV主动病变的分类及病因进行了大量的研究，提出了许多不同的分型，但是目前仍然没有一种确定统一的分类方案覆盖所有患者，这也在一定程度上说明BAV主动脉病变的临床表现异质性。

2 BAV主动脉病变发病机制

2.1 BAV主动脉病变的组织病理学改变

大约一半外科手术切除的BAV主动脉病变患者主动脉壁表现为中层的过早退化，类似于马凡综合征患者的主动脉壁病理改变，过去称为中层囊性坏死。细胞外基质（ECM）在保持主动脉壁的结构完整性方面具有重要的作用，而BAV主动脉病变患者表现为弹力纤维及胶原纤维等ECM的降解、平滑肌细胞（SMC）的丢失[2]。在这个病理过程中金属基质蛋白酶（MMP）及其组织因子抑制物（TIMP） 的平衡失调发挥重要作用[2,8]。

MMP是一个锌依赖性的蛋白酶大家族，在心血管疾病、肌肉骨骼疾病、炎症反应及癌症中发挥重要作用。目前有大量的研究显示在BAV主动脉病变中MMP的活性增加导致ECM降解，这其中以MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-12及MMP-14报道较多。Rabkin[9]在2014年通过Meta分析发现MMP-9在胸主动脉瘤患者中表达显著增高，而在BAV与主动脉瓣三瓣（TAV）对比时发现MMP-9在两者中的表达差异无统计学意义，相反MMP-2在BAV主动脉病变患者中表达显著增高，而其他的一些研究得出相反的结果[10]。得出这些有争议的结果可能有两方面的原因：第一，测定MMP的组织主要分为两类，一类为动脉壁组织，一类为血液，又称为循环标志物，组织来源不同可能造成结果差异；第二，BAV主动脉病变的异质性，不同类型的主动脉病变的机制不同，可能导致MMP表达的不同[11]。TIMP作为MMP活性最重要的调节因子，在BAV主动脉病变中也发挥重要作用。目前文献研究显示TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3及TIMP-4表达增高与BAV主动脉病变相关[12]。

MMP与TIMP之间比例失衡导致主动脉壁弹性纤维降解，平滑肌细胞丢失，并最终导致动脉瘤的形成，这一理论基本得到大家的认可[2]。Mohamed等[12]将MMP及TIMP的检测进一步细化，发现二者的比例在BAV主动脉病变大弯侧与小弯侧差异有统计学意义。Ikonomidis等[13]对比不同融合类型BAV之间主动脉组织MMP与TIMP的表达差异，发现左右融合型与右无融合型及左无融合型相比更容易出现动脉壁纤维组织的降解。具体是什么原因导致BAV主动脉病变表现出这样的组织病理学改变，目前争议很大，主要的理论集中在基因学说、表观遗传学说及血流动力学说。

2.2 BAV主动脉病变的基因遗传机制

2.2.1 BAV主动脉病变的基因学说

BAV被认为是一种遗传性疾病，已经发现的与BAV相关的基因包括：NOTCH1、MATA2A、TGFBR2、MATR3、SMAD6、GATA5等[14-16]，目前在GeneCards网站（www.genecards.com）上查询BAV相关基因已经达到453条。能够说明BAV遗传特性的基于家系的突变基因研究显示BAV在家系中的遗传度能达到89%。虽然升主动脉与半月瓣具有共同的胚胎学起源，均来自心脏神经嵴细胞及第二生心区，但是其在基因遗传方面与BAV似乎不具有同源性，目前仅有少数的研究发现与BAV主动脉病变相关的突变基因：NOTCH1、SMAD6、FBN1、MYH11等[17]。目前在GeneCards网站上查询BAV主动脉病变相关基因仅有21条。Gould等[18]在2019年通过研究两个BAV主动脉病变的家系，发现内皮细胞中ROBO4基因突变或着表达沉默导致内皮屏障功能受损及内皮-间充质转化（EnMT）。这些发现说明基因学说在BAV主动脉病变的发病机制中尚存在一定的地位，但是基因突变导致的病变仅能解释很少部分的BAV主动脉病变，大多出现在具有先证者的家系，对于大部分散发病例无法用基因突变来解释。

2.2.2 BAV主动脉病变的表观遗传学说

表观遗传是指DNA序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变，这是近年来研究较多的方向，主要集中在DNA甲基化及非编码RNA两方面。Pan等[19]在2017年通过分析21例升主动脉壁组织的DNA甲基化，发现在主动脉夹层及BAV患者主动脉壁均出现非CpG位点的DNA甲基化缺失，而在CpG位点，BAV患者表现为EZH2靶点的高甲基化。非编码RNA包括微小RNA（miRNA，简称miR）、长链非编码RNA（lncRNA）、小核RNA（snRNA）等，这其中miRNA与主动脉瘤及主动脉夹层密切相关，既往文献报道的有miR-21、miR-26、miR-29及miR-143/145等。Boon等[20]在2011年发现miR-29b在BAV主动脉病变患者表达明显增加。Ikonomidis等[10]在2013年发现miR-1和miR-21在BAV与TAV患者的主动脉壁组织中表达明显不同，但是血浆中的浓度无明显差异。Wu等[21]在2016年发现针对同一患者不同扩张程度的主动脉壁进行分析，发现miR-17相关的miRNA在BAV主动脉病变发生中扮演重要角色，并且进一步的分析发现在轻度扩张的主动脉壁（动脉瘤形成的早期）中，miR-17表达上调，抑制 TIMP-1和TIMP-2的表达，增加了MMP-2的活性，进而促进ECM降解、动脉瘤形成。Martínez-Micaelo等[22]在2017年研究循环中的miRNA发现miR-718高表达与BAV主动脉病变明显相关。后续的多个研究均将重点放在的循环miRNA上[23]。

2.3 BAV主动脉病变的血流动力学机制

BAV主动脉病变的血流动力学机制是一个古老而新颖的学说，因为在基因研究之前，大家就发现主动脉瓣狭窄的患者容易在狭窄后出现主动脉的扩张，称为“狭窄后扩张”。该理论发展停滞不前的主要原因是缺少一种有效、可靠的影像学手段来评估大动脉的血流，20世纪末21世纪初4D Flow MRI的发展促进了BAV主动脉病变血流动力学的发展与完善。4D Flow MRI可以准确测量扫描范围内各位置血流的方向、速度、剪切力等重要参数。其在速度分析的准确性上明显优于相位对比MRI，与多普勒检测结果无明显差异。

主动脉内的血流状态紊乱导致不同区域的血管壁所受的壁剪切力（WSS）不同，促进血管壁的恶性重构进而出现动脉瘤样扩张，这是BAV主动脉病变的血流动力学理论基础。近几年，在4D Flow MRI的帮助下，研究者们从不同的角度对该机制进行了大量的研究。Manka等[24]在2014年通过可视化的血流分析，模拟主动脉内的血流速度、方向及血流状态，发现BAV患者主动脉内的血流呈飓风样改变。Mahadevia等[25]在2014年发现BAV的瓣膜融合方式改变主动脉内的血流方式、WSS进而影响主动脉病变的分型。BAV左右融合型在窦管交界水平高WSS主要集中在主动脉的右侧区域，而右无融合型主要集中在主动脉的后侧区域，在升主动脉中段及近端主动脉弓水平，右无融合型在各个方向均承受更高的WSS，因此，右无融合型容易出现升主动脉及近端主动脉弓的弥漫性扩张。另外他们还发现了一种新的血流动力学量化指标-血流移位，其在不同BAV主动脉病变分型中的敏感度最高。Guzzardi等[26]在2015年将血流动力学改变与组织学改变相联系，术前通过4D Flow评估高WSS区域位置，术中留取相应位置动脉壁标本进行组织病理学检验，发现高WSS区域ECM失调，表现为弹力纤维降解，MMP-1、MMP-2及MMP-3表达上调，这提示血流动力学改变可能介导BAV主动脉病变的形成。虽然在4D Flow MRI的帮助下，血流动力学理论从定性研究转变为定量研究，结果更具有说服力，但是目前也有许多尚不能满意解释的问题：BAV瓣膜功能正常的患者也容易主动脉病变，即使BAV瓣膜病变很重的患者也不出现主动脉病变，TAV瓣膜病合并主动脉病变患者少等等。

目前对于何种机制导致BAV主动脉病变还没有定论，或许几种机制都或多或少发挥作用。

3 BAV主动脉病变的外科干预指征

所有的基础与临床研究均为了回答一个问题，即BAV主动脉病变的患者何时是最佳的外科干预时机？因为主动脉的扩张容易出现主动脉瘤破裂或主动脉夹层，这些主动脉事件的发生往往是致命的，所以找到一个明确的干预指征非常重要，但是临床上很难判断出这么一个最佳的干预时机，目前主要有两种观点：积极外科干预与密切随访观察。近20年来两种观点的力量此消彼长，争论不断，这在指南上的反映尤为明显。从1998年至2017年，共有11部国际指南对BAV主动脉病变的外科干预指征做出过推荐。主动脉直径的切除阈值从1998年的的55 mm降至2010年的40～45 mm，2014年及2017年的美国的瓣膜疾病治疗指南再次将该阈值提高至55 mm。为了全面说明BAV主动脉病变相关的争议，美国胸外科学会（AATS）在2018年联合全世界的该领域专家发布了专门针对BAV主动脉病变的专家共识[27]。共识中推荐对于没有相关危险因素（例如：主动脉根部型、合并主动脉瓣反流、不能控制的高血压、主动脉夹层或猝死的家族史、合并主动脉缩窄、主动脉直径增长大于3 mm/年等）的BAV主动脉病变患者的切除指征为55 mm（I/B），对于合并危险因素的切除指征为50 mm（Ⅱa/B），对于低手术风险患者及有经验的心脏中心，动脉瘤的切除指征也可以为50 mm（Ⅱb/C），而对于同期心脏手术的患者，如果BAV主动脉病变的直径达到45 mm也应该同期切除（Ⅱa/B）。该共识是目前世界范围内各主要心脏中心普遍采用的标准，但是在欧洲的一些心脏中心，对于同期心脏手术的患者，BAV主动脉病变的干预更积极，将标准定为43 mm[28]。目前这些干预指征的制定依据均为回顾性研究，证据级别较低，未来需要更高级别的证据为指南的制定提供支持。

4 总结

BAV合并主动脉病变是一个普遍存在的临床问题，对于它的基础与临床研究充满了困难与挑战，目前无论在发病机制、病理分型及干预时机等方面均存在巨大的争议。未来的研究方向是进行不同亚型之间的分组研究，这样可能会得到一致的研究结果。另外一个急需解决的临床问题是如何对BAV主动脉病变患者进行危险分层，这可能需要从细化的临床分型、发病机制、影像学检查、血液学检查等多方面综合考虑。