某院330例患者万古霉素血药浓度监测结果回顾分析

黄靓，陈涛

1.中山大学附属第一医院，广东 广州 510080；2.广东省监狱中心医院，广东 广州 510430

自19世纪50年代开发以来，万古霉素临床应用广泛，常用于治疗感染金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌等革兰阳性菌的患者[1-3]。万古霉素为糖肽类抗菌药物，它导致细菌死亡的作用机制是影响细菌细胞壁的合成[4]，并且是目前临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)感染的一个重要武器。监测万古霉素的血药浓度在临床上有着十分重要的作用，一方面万古霉素在临床使用不断增多，导致金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药率增高，使得临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗非常被动，而万古霉素谷浓度过低易诱导耐药菌出现；另一方面万古霉素治疗窗较窄、个体差异大、肾毒性强，易导致耳毒性、血小板降低、恶心、呕吐等不良反应。本研究对中山大学附属第一医院2017—2018年万古霉素血药浓度监测结果进行回顾性分析，为增强万古霉素治疗效果，降低药品不良反应发生率，促进患者个体精准用药，提供一些参考。

1 资料和方法

1.1 资料来源收集2017年1月至2018年12月中山大学附属第一医院应用万古霉素同时住院期间监测血药浓度的患者病历资料，并进行回顾性分析，共收集330例患者的952例次血药浓度检测结果。

1.2 分析内容分析患者基本情况、病原学检测结果、送检科室、肾功能情况、血药浓度检测结果等。

1.3 测定方法采用化学发光微粒子免疫检测法测定万古霉素血药浓度。标准曲线范围为0～100μg/mL。根据《万古霉素临床应用中国专家共识》[4]指出万古霉素血药谷质量浓度临床应用时应控制在10～20μg/mL，至少保持在10μg/mL以上，本研究设定的万古霉素血药浓度有效治疗窗为10～20μg/mL。本试验血药浓度均为血药谷浓度，使用一次性非抗凝血液采集管，于给药前0.5～1h抽取静脉血2～3mL。

2 结果

2.1 病原学检查共283例进行病原学检查，送检率为85.76%，达到卫生行政部门要求的“接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物送检率不低于80%”。对血、痰、分泌物、尿、腹水、引流液等送检标本进行病原学检查，统计得出呈阳性者157例(47.58%)，其中，MRSA 88例(26.67%)。病原学检查结果见表1。

2.3 送检科室分布送检患者最多的3个科室分别为外科重症病房(SICU)173例(52.73%)、内科重症监护病房(MICU)33例(10.00%)、肝胆外科24例(7.27%)，具体分布情况见表2。

表1 病原学检查

表2 送检科室分布

2.4 血药浓度分布总共收集血药浓度数据952例次，平均每个患者万古霉素血药浓度测定次数为2.88次。按血药浓度测定结果分成3组：＜10μg/mL、10～20μg/mL和＞20μg/mL。结果显示平均谷浓度为18.27μg/mL，在治疗窗范围内的占47.69%；首次检测平均谷浓度为17.64μg/mL，在治疗窗范围内的占43.33%。

2.5 肾功能情况在血药浓度检测的330例患者中，有106例在有肾功能异常情况(血肌酐值＞140μmol/L)。按血药浓度从低到高的三组中(＜10μg/L、10～20μg/L和＞20μg/L)，肾功能异常例数分别为39例、35例及32例，结果未发现患者肾功能异常情况与万古霉素血药浓度有相关性。

2.6 不同年龄段血药浓度分布情况将330例患者按照年龄分成4组：小于20岁组、20～39岁组、40～59岁组和大于60岁组，共送检952例次。大于60岁组的送检人数最多，各组血药浓度均值均落在10～20μg/mL的治疗窗内，其中小于20岁组落在治疗窗的比例最低，大于60岁组落在治疗窗的比例最高。

3 讨论

3.1 血药浓度监测情况通过对万古霉素的浓度监测，可以将药物在体内的血液浓度维持在治疗窗内，对高危人群如肾功能不全或联合使用较强肾毒性药物患者起到药物疗效的提高及不良反应发生的减少的作用[5]。在使用万古霉素的患者中，我院以ICU患者为主，也是送检最多的科室，由于ICU患者病情复杂，处于特殊的病理生理状态，同时联合用药复杂，使得万古霉素的血药浓度难以控制。因此，需要我们药师对医务人员及患者加强宣传，让他们了解血药浓度监测的重要性，提高送检意识。同时临床药师也有必要对使用万古霉素的患者指导个体化用药。

表3 血药谷浓度分布情况

表4 不同年龄段患者万古霉素血药浓度情况

有文献指出，应用万古霉素治疗金葡菌感染时，当谷浓度低于10μg/mL时，可产生类似万古霉素中介金黄色葡萄球菌(vancomycin intermediate Staphylo coccus aureus,VISA)耐药性的菌株，因此为减少耐药的发生，建议患者在接受万古霉素治疗时，将谷浓度控制在10μg/mL以上[6]。952例次血药谷浓度分布情况中首次监测结果与总体监测结果并不大，万古霉素谷浓度达标率分别为43.33%和47.69%，提示我院没有充分利用万古霉素血药浓度监测结果并及时调整用法用量，临床药师应与医师积极讨论及沟通用药方案，使患者精准用药，为患者提供更好的临床药学服务。

本院330例患者中，不同年龄段万古霉素的平均血药谷浓度不相同。可以看出，万古霉素的谷浓度随着年龄的增加而升高。在本研究中，虽然大于60岁年龄组的患者落在治疗窗的比例最高，达到51.86%，可能是由于医生对老年患者的肾功能、血药浓度及用药日剂量较重视。大多文献指出，年龄较大患者肾功能衰退，体内药代动力学改变，易导致药物蓄积，因此年龄较大患者的药物剂量调整至关重要[7]，宜重点关注应用万古霉素的年龄较大患者。在本研究中，小于20岁的患者万古霉素血药浓度在治疗窗的比例最低，同时小于20岁患者血药浓度标准差较大，表示儿童患者的血药浓度分散程度高，较难把握及预测，提示医生要特别关注儿童这一特殊人群的万古霉素使用，要防止万古霉素血药谷浓度太低导致耐药性影响治疗效果。

3.2 万古霉素血药浓度与肾功能有资料显示，万古霉素肾毒性在血药谷浓度高于20μg/mL时概率将近65%[8]。其作用机制可能是血液中的万古霉素通过改变能量依赖型的肾小管髓区域和上皮细胞的重吸收功能，继而影响线粒体的作用，引起氧化应激反应，最后损伤肾小球并导致肾小管缺血坏死[9]。当体内万古霉素血药谷浓度超过20μg/mL时，肌酐值显著升高，以20μg/mL当作是否会明显增加肾毒性的重要依据。因样本量不足，结果显示用药后肾功能异常的人群与相应的血药浓度范围无明显相关性还有待扩大样本量进一步证实。

肾功能处于不稳定状态的患者，肾毒性发生高危人群以及长期用药患者(超过3～5d)，建议监测血药浓度，这也是临床药师要关注的人群。另外，医生或临床药师要减少肾损害，也要关注万古霉素的日剂量。美国传染病学会(the infectious diseases Society of America,IDSA)建议万古霉素初始剂量应按患者实际体质量计算，给药剂量为每次15～20mg/kg(按照实际体重计算)，q8～12h，单次剂量不超过2g，日剂量一般不超过4g。而实际工作中，医生更习惯给予常用剂量0.5g～1.0g、q8h～q12h。，使用常规剂量可能导致体重偏轻或偏重的患者血药浓度超量或不足，继而引发肾毒性或临床疗效不佳，而按照患者实际体重进行给药更安全有效。年龄较大与肾功能不全的患者，应利用肌酐清除率调整给药间隔时间。临床药师需重点关注该类患者的血药浓度，按照血药浓度调整用法用量，精准用药[10]。