化学原料药CEP文件变更分级、变更类型及申报文件注意事项

陈爱英 陈峙 刘琪（陕西汉江药业集团股份有限公司，陕西 汉中723000）

0 引言

化学原料药是特殊的商品，出口到国外时必须获得进口国的许可。我国是世界上化学原料药生产及出口大国，近年来化学原料药生产企业在欧洲药物质量理事会（EDQM）获得CEP（欧洲药典适用性证书）的数量越来越多，在化学原料药的生产质量管理过程中，不断会发生各种各样影响CEP 文件的变更。按照EDQM 的要求，为了更好地进行CEP 全生命周期的管理，所有涉及CEP 内容的变更均需提交。因此，对于变更分级、变更类型的申报要求逐步提高。这就要求化学原料药的CEP 持有人必须及时获取EDQM的变更法规，按照不断更新的法规编写变更文件，提交EDQM，以便维护CEP 证书的持续性和有效性，保证化学原料药正常出口到欧盟内的国家。

1 变更分级

根据对化学原料药成品质量造成的潜在影响，变更分为不同级别：年度通知(AN)、立即通知(IN)、微小（MIN）、重大（MAJ）变更。该级别划分是根据欧洲法令1234/2008关于已上市人用和兽用药品的变更检查分类（IA-IAIN/IB/II）进行定义的。所有未列在通知或重大变更中的变更（或者如果不符合变更的所有条件），均默认为微小变更。

2 变更类型

2.1 行政管理类变更

CEP 证书持有人名称或地址的变更、化学原料药起始物料、中间体、成品的生产商生产地址名称或地址变更等。以上名称和地址的变更只要满足生产地址的实际场所没有发生变更，均可按通知或者年度报告申报变更。

2.2 化学原料药质量类变更

2.2.1 生产有关的变更

（1）用于化学原料药成品生产工艺中起始物料、中间体的生产商变更

这里需要指出的是提议变更起始物料、中间体的生产商使用的合成路线和质量标准与已批准的一致时，可按微小变更申报EDQM。若提议变更的起始物料、中间体的生产商使用不同的合成路线或者生产条件，影响原料药成品的质量标准时，则按重大变更申报EDQM批准。

（2）化学原料药成品生产商的变更(包括相关的质量控制检测场所)

这类变更不应该导致化学原料药质量标准变更，包括中控、所有已使用物料的分析方法、制备方法（包括批量）以及详细的合成路线与已批准的相同。引入新的微粉生产场所也属于成品生产商的变更，原料药成品的粒径质量标准和对应的分析方法与已批准的包含在CEP证书中的内容相同。同时，已有微粉生产场所批准包含在CEP证书中，满足以上条件则按微小变更申报。

（3）中间体或成品生产工艺的变更

引入回收程序；在合成步骤中增加已在批准工艺的别处使用的溶剂，增加溶剂的步骤不包括最终的纯化步骤；工艺的变更导致化学原料药新的物理级别（包括微粉）；用于化学原料药生产使用的物料来源变更等等，不会影响化学原料药成品的质量、安全性或控制策略。此时，可按微小变更申报。

生产工艺替换的显著变更可能会对化学原料药成品的杂质分布谱产生质或量的影响，包括引入“伸缩工艺”（在不隔离中间体的情况下进行多重化学转化）或引入新技术（例如“流动化学合成”或“连续制造技术”）时，属于生产工艺的重大变更，需做相应的质量研究后按重大变更申报。

中间体或成品生产工艺常见的变更，还有生产批量的变化，例如采用不同尺寸的设备，将批量放大或缩小。一般来讲，成品或中间体批量的变化，不影响生产工艺的重现性。批量增加至原批准批量的10倍降低至原批准批量1/10，通知EDQM即可。批量增加超过原批准批量的10倍，则按微小变更申报。

（4）成品生产的中控检测方法或限度变更，或起始物料、试剂、中间体的质量标准限度变更

增加新的中控检测和关键参数限度、放宽成品生产的中控检测限度或者起始物料、中间体、试剂的规格参数、删除成品生产的中控检测限度，可能会对化学原料药成品整体质量造成显著影响，这类变更通常归属于重大变更申报。除了此类变更，其他如加严成品生产的中控制检测限度或生产中使用的起始物料、中间体、试剂的规格限度、新增成品生产中新的中控检测和起始物料、中间体、试剂的限度或规格参数、删除不重要的中控检测或起始物料、中间体、试剂的规格参数等等，均可视为微小变更申报。

2.2.2 化学原料药成品控制

（1）原料药成品质量标准项目或限度的变更

删除质量标准中对成品总体质量有显著影响的项目、放宽已批准的成品质量标准限度，可能会对原料药质量有显著影响，列为重大变更申报。其他如增加检测项目、加严标准限度、删除成品不重要的质量标准项目（例如，删除过时的项目）；根据ICH M7 原则和限度对成品中诱变杂质的质量标准限度变更、关于元素杂质RMS（风险管理摘要）的引入或修订（非编辑变更）、增加新的质量标准项目用于CEP 证书中的新的物理级别（如微粉）的变更，属于微小变更申报。

（2）原料药成品检测方法变更

变更成品的检测方法，原则上使用变更后的检测方法不应该改变总杂质的限度，也未检出新的未定性的杂质。同时，根据相关指南进行了适当的验证研究，表明更新后的检测方法至少与以前的检测方法等效，按检测方法的微小变更申报。

2.2.3 容器密闭系统

（1）成品内包装成分的变更

提议变更的包装材料在相关特性上必须至少与批准的包装材料对等。根据ICH指南的条件进行相关的稳定性试验，对至少两个中试批量的工业批次进行了相关的稳定性试验项目评估，在实施时至少有三个月满意的稳定性数据。（注：如果提议变更的包装比现有包装阻隔能力更好，则不需要三个月稳定性数据）。此类变更通知EDQM。

（2）成品内包装的质量标准项目或限度的变更

此类变更的条件不是因为包装材料生产过程中的意外事件导致，也不是国为原料药成品存贮期间的意外导致。若检测方法保持相同，或对检测方法有微小变更，按年度报告申报。

2.2.4 化学原料药的稳定性

化学原料药成品复检期或存贮条件的变更，包括缩短或者延长复检期，变更原因不是生产过程的意外事件。延长复检期按微小变更申报，其他情形通知EDQM。

3 变更申报文件及注意事项

对于所有的变更，提交文件应当包含CTD模块1&3：模块1，应包括以下：

（1）封面函；

（2）填写完整的申请表格：说明是申请变更并且标明变更的类型、所有涉及变更的部分、每个变更的描述以及变更适当的理由和说明变更合理性的支持性信息等。

模块3，必须用对比表形式列出已批准文档和申请文档之间的差异。所有变更应在“申请文档”相关栏中明确标识。对于通知性变更，必须说明满足通知条件的理由。对于模块3，需要以下信息：

（1）受变更影响的完整的更新部分；

（2）所有需要批数据的情况：应是最近18个月内的批次，满足当前欧洲药典各论的质量标准，以及与CEP附加要求相关的质量标准；

（3）需要说明生产场所、生产日期、生产批量，定量性结果应采用数字表达（即，不可以用概括性术语如“符合规定”表述），有适当的小数位；

（4）必要时，应考虑“上市许可变更申报中稳定性试验指南”(EMA/CHMP/CVMP/QWP/441071/2011)的要求，并提交相关的记录；

（5）编辑性变更不应作为单独变更进行提交，但在涉及相关文件内容发生变更时应该进行报告。无论在什么情况下，均应提供声明说明编辑性的变更不对申请文档中的相关部分形成影响。

4 结语

化学原料药CEP变更分级的合理性及申报文件的完整性，对于是否通过EDQM 审核至关重要。所以原料药生产企业一方面要减少不必要的变更，另一方面对必须的变更进行充分的评估，适时掌握EDQM变更法规，提高申报文件的质量，早日通过EDQM审核后实施变更，可降低生产成本，提升产品质量，获得更大的经济效益。