大麻二酚在毒品依赖中的干预作用及其机制的研究进展

刘 柳，杨根梦，沈宝玉，李媛媛，黄 俭,刘建兴，张冬先，张瑞林，曾晓锋

(昆明医科大学法医学院，云南 昆明 650500)

毒品滥用是指重复大量地使用某些具有精神依赖性物质的行为，其目的往往是为了获得欣快感或逃避某种情感诉求。目前世界上普遍流行的毒品如甲基苯丙胺、可卡因、吗啡等具有很强的依赖性和神经毒性，极易使人产生毒品依赖。毒品依赖或毒品成瘾是指个体不可自制的反复渴求某种药品，虽然自知会带来不良后果，但仍无法控制。毒品依赖的主要表现：一是对药物的主观渴求和强制性觅药行为；二是吸食毒品使人产生欣快感，机体活动性增强，冲动易怒。三是停药后精神和行为异常，嗜睡、乏力、紧张焦虑等。长期大量使用可对中枢神经系统产生明显的毒性作用。据《2018年中国毒品形势报告》报道，全球毒品滥用问题更加突出，吸毒人数不断扩大，吸毒致死人员数量不断攀升，造成严重社会危机；据统计，全球约有2.75亿人至少使用过一次毒品，其中近3 100万人为吸毒成瘾者，我国吸毒人数增速虽有所减缓，但其规模依然较大；冰毒已取代海洛因成为我国滥用的头号毒品[1]。因此，针对毒品依赖机制的研究对寻找治疗毒品依赖的有效治疗手段具有重要价值。

大麻二酚(cannabidiol，CBD)是提取自雌性大麻植株的一种非精神依赖性成分，因其具有广泛的药理学作用(如抗焦虑、抗抑郁、抗癫痫、抗精神病、抗炎、神经保护等)受到人们的广泛关注，许多研究者通过建立动物模型证明了CBD可以有效改善帕金森病(Parkinson′s disease，PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的相关症状[2]。此外，CBD还能有效改善四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol，THC，是大麻中主要的精神活性成分)诱导的致幻作用和精神病症状，因此被称为“反毒品化合物”[3]。最近有研究表明[4-8],CBD在甲基苯丙胺(methamphetamine，METH)、苯丙胺(amphetamine，AMPH)、可卡因(cocaine)、酒精(alcohol)、吗啡(mophine)等精神依赖中具有良好的干预作用，可以显著减少上述毒品诱导的觅药行为、精神运动活性以及复吸的发生。因此，CBD在治疗毒品依赖方面具有重要的药理学价值，但目前其具体机制仍不清楚。本文对CBD在干预毒品依赖中的作用及其相关机制进行综述，旨在进一步研究大麻二酚在治疗毒品依赖中的潜在价值和相关机制，发现新的防治毒品依赖的机制靶点提供重要参考。

1 毒品依赖的相关机制

目前普遍公认的成瘾学说是Gaetano的奖赏替代学说，成瘾者从最开始为躲避某种痛苦而尝试到最后因喜欢摄入后的欣快感而渴求觅药。

1.1 多巴胺系统与毒品依赖多巴胺(dopamine，DA)是中枢神经系统的神经递质之一,参与生物体多种生理功能(如记忆、认知、情绪等)的调节，DA水平的失衡与多种疾病的发生发展有关。有研究报道，多种毒品(如甲基苯丙胺、可卡因、吗啡)依赖与多巴胺的释放和再摄取密切相关,一方面，与多巴胺转运体(dopamine transportor，DAT)结合促进DA释放，另一方面，通过与DAT和囊泡单胺转运体(vesicular monoamine transporter，VMAT)结合，抑制DA的再摄取，使大脑DA水平上升，从而产生奖赏和依赖效应[9-10]。此外，多巴胺1型、2型、3型受体(D1R、D2R、D3R)在毒品诱导的奖赏和依赖效应中也发挥着关键作用。有研究证明，降低D1R和D2R的表达可以阻止AMPH诱导的大鼠条件位置偏爱(conditional position preference，CPP)[11]。Sigma 1(σ1R)是一种涉及多种生理功能的内质网膜蛋白，METH可激活σ1R诱导活性氧(reactive oxygen，ROS)生成，从而促进DA的释放和基础外排[9]。综上所述，多巴胺系统在毒品依赖中发挥着十分重要的作用，因此，针对多巴胺系统的研究对防治毒品依赖具有重要意义。

1.2 CREB-BDNF通路与毒品依赖环磷酸腺苷反应元件蛋白(CREB)-脑源性神经营养因子(BDNF)通路在调控毒品依赖中有重要作用。CREB是一种转录因子，调控包括BNDF在内的超过10 000种与成瘾和应激相关基因的转录[12]。BDNF是脑内最常见的神经营养因子，在突触可塑性和药物成瘾的神经适应中起着重要作用。研究发现，在METH自我给药2 h、24 h时检测到BDNF启动子上磷酸化CREB(pCREB)结合增加，同时BDNF和pCREB的表达量上调[13]。Bahi等[14]研究表明BDNF过表达可促进可卡因的奖赏和复吸效应，而BDNF基因敲除的小鼠则表现出可卡因诱导的运动活性和奖赏效应的下降[15]。此外，近年来的研究表明，BDNF具有保护多巴胺(DA)能神经元免受毒品诱导的神经毒性的作用，这可能进一步促进了多巴胺系统的奖赏效应[16]。以上研究证明，CREB-BDNF通路参与了毒品依赖的形成过程，也为毒品依赖的治疗提供了一个新的视角，在未来的研究中，需更进一步阐明毒品依赖的机制，为防治毒品滥用提供更有效的手段。

2 大麻二酚在甲基苯丙胺依赖中的干预作用及其机制

甲基苯丙胺(methamphetamine，METH)，俗称“冰毒”，是当今世界最为流行的新型合成毒品之一，具有精神依赖性强、复吸率高和神经毒性大的特点，严重危害社会健康和发展。研究表明，在METH自我给药的大鼠模型中，CBD能够抑制METH诱导的觅药行为、运动活性以及复吸的发生[4]。该研究提示，CBD对干预METH依赖具有积极作用，但目前CBD 是通过何种机制干预METH依赖的研究较少。Karimi-Haghighi等[17]研究发现，CBD可以减轻METH复吸，可能是通过抑制炎性细胞因子，如促炎因子白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)，抗炎因子白介素-10(IL-10)的表达来实现的。在该研究中，METH复吸的发生伴随着炎性细胞因子的表达升高，而有研究已经证实了促炎因子具有神经兴奋性，且可以促进DA、谷氨酸和5-羟色胺(serotonin，5-HT)等神经递质释放[18]，在药物奖赏相关行为中起着关键作用。另一方面，使用消炎药如异丁司特或米诺环素减轻神经炎症的同时可以抑制METH复吸[19]。综上所述，METH诱导的神经炎症参与了其依赖的形成，而CBD的抗炎作用可能是干预METH依赖的关键因素之一，所以从CBD对抗神经炎症的方向进行研究为毒品依赖的防治提供了新思路。

3 大麻二酚在苯丙胺依赖中的干预作用及其机制

苯丙胺，也称安非他命(amphetamine，AMPH)，是苯丙胺类中枢兴奋性剂及抗抑郁症药，其主要通过是促进脑内儿茶酚胺等神经递质释放，产生神经系统兴奋和欣快感，导致使用者药物依赖。研究发现，CBD可通过激活伏隔核哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/核糖体蛋白S6激酶(p70S6K)通路减轻AMPH致敏大鼠的精神运动活性和行为敏化，同时观察到mTOR和p70S6K蛋白磷酸化水平升高且其下游蛋白激酶B(AKT)、糖原合成激酶(GSK-3β、GSK3-3α)的磷酸化水平降低，此外，通过在伏隔核内注射mTOR抑制剂和p70S6K抑制剂逆转了CBD的上述作用[5]。典型的抗精神病药氟哌啶醇可通过作用于D2R增加mTOR和p70S6K的表达，由此可见，CBD和氟哌啶醇存在共同的机制靶点，因此推测D2R同样可能是CBD促进mTOR和p70S6K表达的上游靶点；另一方面，有研究表明[8,20]，G蛋白偶联受体(GPCR)，其中包括GPR3、GPR6、GPR12、GPR55、CB1R、CBR2、5-HT1AR、D1R、D2R、D3R等都可作为CBD发挥作用的靶点，这也更进一步证实了CBD和D2R在AMPH依赖中可能存在相互作用的关系。综上所述，CBD可能通过D2R-mTOR-p70S6K信号通路干预毒品依赖的形成，但其具体的机制仍然不清楚，因此，这可作为一个新的研究方向来探讨CBD在干预毒品依赖方面的作用机制。

5-HT1AR的水平变化在AMPH依赖中也发挥了关键作用，RenardJ等[21]发现CBD通过激活5-HT1AR抑制AMPH给药后DA水平的升高，而拮抗5-HT1AR能够逆转CBD对多巴胺能神经元活性的抑制作用。

4 大麻二酚在吗啡依赖中的干预作用及其机制

吗啡(morphine)是植物罂粟中提取的经加工合成的阿片类药物，具有极强的镇痛作用，但易使人成瘾，长期大量使用将产生严重的神经毒性。研究报道[22]，CBD(10 mg·kg-1)能够长期抑制吗啡诱导的大鼠CPP,即使在重新给予短暂的吗啡刺激后，CBD也能够阻止CPP产生，同时，在CPP灭活的大鼠体内，CBD可以抑制吗啡诱导的CPP的再激活。由此可见，CBD(10 mg·kg-1)治疗吗啡诱导的大鼠CPP的效果是稳定而持续的。Rodríguez-Muoz等[8]研究发现CBD和σ1R拮抗剂(BD1063)可以通过σ1R抑制吗啡给药后N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)介导的兴奋性中毒，而且在σ1R基因敲除的小鼠身上，CBD和BD1063不能发挥上述作用。此结果提示，σ1R可能参与诱导了吗啡依赖的形成过程，而CBD在此过程中具有与σ1R拮抗剂(BD1063)类似的作用。

内源性大麻素系统通过激活G蛋白偶联的大麻素受体(CB1R、CB2R)在药物成瘾的神经生物学机制中起着关键作用[23]。CB1R受体高度表达于中脑皮质边缘系统，与药物渴求和复发密切相关。研究表明[23]，在吗啡诱导的大鼠CPP模型中，CB1R、细胞外信号调节激酶(ERK)、环磷酸腺苷反应元件蛋白(CREB)、脑源性神经营养因子(BDNF)的蛋白表达增加，而使用CB1R拮抗剂AM251不仅减弱了吗啡诱导的CPP，而且也下调了CB1R、ERK、CREB、BDNF的表达，同时，在CB1R基因敲除或抑制的小鼠中，吗啡诱导的CPP明显减弱。因此，CB1R具有调控药物成瘾的作用，而拮抗CB1R的表达可能是治疗药物依赖的新方法。CBD与CB1R在药物依赖方面可能存在着一定的联系，但其具体的联系却存在较多的争议。一些研究者发现CBD是CB1R的负变构调节剂、CB2R的激动剂且CBD可以抑制CB1R、促进CB2R的基因表达；另有研究者表明CBD与CB1R和CB2R亲和力较低，甚至不发生结合；还有研究者证明CBD可以促进海马CB1R的表达[6-8]。总之，CBD可能通过CB1R和CB2R干预毒品依赖的产生，所以进一步去阐明CBD与CB1R和CB2R之间的联系对毒品依赖的防治具有重要意义。

5 大麻二酚在可卡因依赖中的干预作用及机制

可卡因(cocaine),又称古柯碱，是植物古柯中提取后经加工合成的具有中枢神经系统兴奋作用的化合物，长期滥用可卡因不仅造成使用者精神依赖，也产生较强的神经毒性，严重损害使用者身心健康。大量研究表明毒品依赖的形成过程与多巴胺能神经元的活动有着重要联系，Navarro等[24]的研究更进一步阐述了其可能的机制。该研究表明可卡因通过促进细胞表面σ1R-D1R异构体增多，介导下游腺苷酸环化酶(cAMP)信号积累、ERK1/2磷酸化增多参与调控可卡因依赖的形成过程。因此，拮抗σ1R的表达或σ1R-D1R异构体的形成可能对治疗可卡因依赖具有重要意义。另一方面，Luján等[6]发现，重复使用可卡因促进神经可塑性过程，产生对药物和相关刺激的异常反应，导致药物成瘾。该研究还证明了CBD(20 mg·kg-1)可减少可卡因诱导的条件位置偏爱、自我给药的行为获得和总可卡因摄入量，并且促进海马神经增殖，其机制可能是CBD通过促进海马CB1R的表达，激活下游MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)-CREB磷酸化，促进BDNF表达和神经细胞增殖,降低纹状体GluA1/2 AMPAR(谷氨酸A1型/A2型，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体，介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递)的受体比例降低。此结果与前文所述CBD下调CB1R、CREB、BDNF的表达呈现出相反的趋势，其因素考虑可能与毒品种类、毒品作用时间或脑区的不同有关，因此，在进行此信号通路研究时，要综合考虑到以上因素造成的差异。

6 大麻二酚在酒精依赖中的干预作用及机制

酒精滥用在我国是一个严重的公共卫生问题，过量饮酒不仅增加了交通事故的发生率，同时也提高了诸多疾病的死亡率。酒精依赖是一种慢性复发性脑病，主要表现为对酒精的渴求以及戒酒后的一系列躯体(如四肢及躯干震颤、出汗、呕吐等)和精神症状(如情绪激动、焦虑、心慌等)。有效的治疗酒精依赖的手段对提升个人生活质量和社会和谐稳定具有重要价值。研究报道CBD可以减少酒精依赖小鼠对酒精的渴求、摄入量以及复发，同时检测到伏隔核和腹侧被盖区酪氨酸羟化酶(TH)、μ-阿片受体基因(OPRM1)、CB1R、GPR55的基因表达降低，CB2R的基因表达升高[7]，这在某种程度上说明了CBD可能通过干预以上基因的表达治疗酒精依赖，但其具体的机制有待进一步研究。有研究发现[25]，酒精戒断后的焦虑行为的产生与内侧前额叶皮质(mPFC)中的PI3K(磷脂酰肌醇激酶)-Akt-GSK3β-CREB通路的激活有关，通过抑制mPFC中的PI3K-Akt信号通路可以减少酒精的摄入。前文提到，CBD抑制了苯丙胺依赖大鼠体内Akt的表达，那么是否可以建立合理的假设，CBD能够抑制PI3K-Akt通路的激活达到治疗酒精依赖的目的。以上研究均为阐明CBD在治疗酒精依赖中的作用机制提供了理论基础，所以围绕PI3K-Akt信号通路的研究可作为CBD相关药理学机制研究的新方向。

7 小结

毒品滥用问题在全世界形势严峻，严重危害着个人健康、家庭幸福以及社会的和谐稳定，目前仍然缺乏有效安全的毒品依赖的治疗措施。CBD作为一种从植物大麻中提取的不具精神依赖性的无毒成分，且已被多项研究证明CBD具有治疗多种疾病，如PD、AD等的潜在价值受到人们广泛关注。此外，以上大量研究也证实了CBD在治疗多种毒品依赖中的潜在作用，其发挥作用的机制靶点涉及炎症系统(IL-1β、IL-6、TNF-α等)、多巴胺系统(D1R、D2R、DAT等)、G蛋白偶联受体跨膜信号转导途径(GPR55、CB1R等)以及其他参与调控机体重要生理功能的信号通路(σ1R、PI3K-Akt、CREB-BDNF等)的相关受体及基因表达，但目前的研究仍未清楚地阐明其具体的作用机制，CBD能否作为一种有效安全的治疗毒品依赖的新型药物还需要进一步的研究。