马钱苷药理学作用及机制研究进展❋

胡家铭，陈 权，肖鲁伟，童培建，杜伟斌，吴承亮，阮红峰,2,5△

(1. 浙江中医药大学附属第一医院，杭州 310006； 2. 浙江中医药大学第一临床医学院，杭州 310006；3. 浙江中医药大学，杭州 310053； 4. 浙江中医药大学附属江南医院，杭州 300201；5. 上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032)

山茱萸性酸涩、微温，归肝肾经，具有补益肝肾、收涩固脱之功效，临床用于治疗肝肾亏虚、眩晕耳鸣、腰膝酸痛、阳痿、遗精滑精、遗尿尿频、月经过多、崩漏带下、大汗虚脱、内热消渴等证[1]。马钱苷是山茱萸中含量最高的环烯醚萜苷类，是山茱萸的主要活性成分之一。《中国药典》将马钱苷作为山茱萸的质量控制指标之一，马钱苷和莫诺苷的含量都不能少于1.2%。随着现代医学对马钱苷研究的深入，相关文献报道日益增多，而现有综述主要聚焦于山茱萸混合组分[2-4]，不能全面反映马钱苷药理作用的最新研究进展。为此，本文综述近年马钱苷在神经系统、糖尿病综合症、心血管系统、肿瘤等疾病中的药理学作用及具体机制，以期进一步深入认识马钱苷，并为开发其在更多疾病中的应用价值提供依据。

1 马钱苷对神经系统疾病的作用

1.1 马钱苷对阿尔茨海默病的作用

阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，AD)是一种常见的中枢神经系统退行性病变，临床主要表现为不可逆性、进行性的记忆力衰退，其病理特征之一是脑内β淀粉样蛋白(amyloid-beta protein，Aβ)沉积。Aβ引发相应的神经毒性造成神经元死亡，从而导致AD的发生发展[5]。神经细胞损伤研究中发现，马钱苷可抑制PC12细胞活性氧簇的产生，抑制Aβ诱导Caspase-3的活性，减少细胞凋亡。同时降低细胞内核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信号通路的活性和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)的磷酸化水平[6]。在小鼠记忆研究中，马钱苷表现出抗遗忘作用，其机制可能与抑制海马体和额叶皮质乙酰胆碱酯酶活性有关[7]。突触长时程增强(long-term potentiation，LTP)是中枢神经系统可塑性的典型表现，是海马依赖性学习的重要神经生理学过程[8]。马钱苷可有效缓解胆碱能毒蕈碱受体阻断所导致LTP恶化以及记忆相关的行为学表现[9]。另外，炎症反应在AD的病理改变中起关键性作用，而马钱苷干预能抑制Aβ所致BV-2神经小胶质细胞的活化，降低TNF-α、IL-6、巨噬细胞趋化蛋白-1(macrophage chemotactic protein-1，MCP-1)和前列腺素E2等炎症因子的表达，同时上调诱导型一氧化氮合酶和环氧化酶-2的表达[10]。上述研究表明，马钱苷有抗AD的作用，主要表现在抑制Aβ对神经细胞的损伤、记忆损害及炎症反应3个方面。

1.2 马钱苷对帕金森病的作用

帕金森病(parkinson’s disease，PD)是仅次于AD的第二大神经退行性疾病。PD的主要病理特征是多巴胺能神经元大量变性丢失。在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)诱导PD小鼠模型中，马钱苷可减弱PD小鼠纹状体内多巴胺和酪氨酸羟化酶表达下降和多巴胺能神经元丢失，抑制胶质细胞聚集和炎症因子表达，进而改善神经行为学表现，发挥保护神经作用[11]。与此相似，马钱苷也能延缓MPTP对斑马鱼的神经毒性作用[12]。机制研究表明，马钱苷主要通过增加PC12细胞内溶酶体对自噬体的消化作用，降低MPTP诱导自噬体水平，从而起到抗PD作用[13]。

1.3 马钱苷对脊髓性肌萎缩症的作用

脊髓性肌萎缩症疾病(spinal muscular atrophy，SMA)是常染色体隐性遗传病，主要由于编码运动神经元存活基因(survival motor neuron，SMN)的缺失或突变，引起全长SMN蛋白表达不足，最终导致肌无力、肌萎缩甚至累及延髓和呼吸肌的致死性疾病[14]。马钱苷能提高SMA小鼠模型SMN蛋白的含量、肌肉力量和体质量，其机制与马钱苷上调胰岛素样生长因子-1受体的表达有关[15]。

1.4 马钱苷对神经细胞衰老、损伤、增殖作用

在H2O2诱导神经细胞衰老的研究中，马钱苷能调控神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y细胞MAPK信号通路，改变Bcl-2/Bax比值，抑制H2O2诱导SH-SY5Y凋亡的发生[16]。在D-半乳糖导致大鼠星形胶质细胞衰老的模型中，马钱苷能促进星形胶质细胞的增殖能力，延缓星形胶质细胞衰老[17]。雪旺细胞在创伤神经修复中起着重要作用，而神经损伤过程中产生的TNF-α可抑制雪旺细胞活性，从而延缓周围神经的修复。马钱苷能阻断TNF-α诱导雪旺细胞Smad2的活化，促进创伤神经的修复[18]。在神经干细胞增殖研究中，马钱苷可激活Notch信号通路，以剂量依赖性方式促进神经干细胞增殖[19]。

1.5 马钱苷对神经系统的调节作用

马钱苷有较好的抗抑郁、镇静催眠的药理作用。大鼠脑电实验发现，马钱苷可明显缩短大鼠睡眠潜伏期，增加大鼠睡眠总时间，并通过延长大鼠非快动眼睡眠的时间和比例，调节大鼠睡眠质量，但对快动眼睡眠时间并没有显著影响[20]。同时，马钱苷可抑制其自主活动次数，起效快且作用持久。

2 马钱苷对糖尿病的作用

2.1 马钱苷对糖尿病肾病的作用

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的微血管并发症，是最严重的并发症之一。马钱苷可通过多种机制缓解DN的发生进程。首先，DN患者体内糖代谢紊乱的始发因素是血糖升高，而高血糖使活性氧多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的数量增加，抑制甘油醛脱氢酶在糖酵解途径中的作用，致使细胞发生损伤，而马钱苷干预可降低糖尿病小鼠的血糖水平[21-22]；其次，高血糖将激活多元醇通路，使葡萄糖大量转化为山梨醇，造成山梨醇堆积，从而使肾小管及肾小球细胞的结构及功能发生异常[21]。醛糖还原酶(aldose reductase，AR)是多元醇途径中最重要的限速酶，马钱苷可抑制AR活性，进而缓解DN的发生[23]；第三，在高血糖环境下，体内蛋白质、脂质或核酸等大分子物质的游离氨基经非酶促反应与还原糖的醛基发生一系列反应，生成糖基化的终末产物(advanced glycation end products，AGEs)，进而导致DN发生[24]。马钱苷不仅降低糖尿病小鼠血清和肾脏内AGEs含量，同时降低肾脏AGEs受体mRNA和蛋白的表达水平[22]。

在AGEs损伤肾小球系膜细胞(renal mesangial cell，MCs)和足细胞的DN细胞模型研究中，马钱苷还能抑制AGEs所致氧化反应，阻断其对MCs的促增殖作用，改善内质网应激，以减轻炎症反应和细胞器损伤[25-26]。同时，马钱苷可明显降低AGEs诱导足细胞凋亡率[27]。

2.2 马钱苷对糖尿病模型神经系统的作用

糖尿病周围神经病变是糖尿病目前最常见的并发症[28]。研究表明，炎症因子参与糖尿病患者焦虑和抑郁等异常情绪的产生[29]。马钱苷干预使糖尿病模型大鼠血液中的IL-6和TNF-α含量显著降低，大鼠的焦虑和抑郁行为也得到减轻[30]，而快速的马钱苷干预还可改善糖尿病大鼠的空间记忆能力[31]。此外，马钱苷能上调雪旺细胞神经生长因子、胰岛素样生长因子的表达，减弱高糖环境对雪旺细胞的增殖抑制作用，保护和改善周围神经的形态和功能[32]。

2.3 马钱苷对糖尿病小鼠心血管的作用

在高糖诱导的心肌细胞损伤模型中，马钱苷可通过促进心肌细胞增殖，抑制心肌细胞凋亡，增强心肌细胞的抗氧化能力，进而保护心肌细胞的损伤[33-34]。该保护作用在相应动物模型上进一步得到验证[35]。马钱苷还能通过调节内皮细胞分泌功能，抑制氧化应激、炎症因子释放和抗细胞黏连等方式，对血管内皮细胞发挥保护作用[36]。

2.4 马钱苷对糖尿病胰岛素信号的作用

蛋白酪氨酸激酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP-1B)是一种胰岛素信号的负性调节因子。研究表明，马钱苷可抑制PTP-1B水平[37]，改善肝癌细胞对于胰岛素的抵抗[38]。上述研究表明，马钱苷还可改善糖尿病患者的胰岛素抵抗。

3 马钱苷对动脉粥样硬化的作用

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种与血脂异常及血管壁成分改变有关的动脉疾病。在高脂血症小鼠模型中，马钱苷干预降低模型小鼠血清中总胆固醇和总甘油三酯的含量，并减少脂滴的生成[39]。AS细胞模型研究发现，马钱苷可抑制NF-κB信号通路的活化，降低炎症因子TNF-α、MCP-1、IL-6的异常表达，从而抑制AS的炎症反应[39]。马钱苷可降低大鼠前脂肪细胞内cAMP的含量，拮抗因肾上腺素诱发大鼠前脂肪细胞cAMP水平的升高，促进大鼠前脂肪细胞的增殖，并抑制其分化[40-41]。

4 马钱苷的其他药理学作用

肿瘤研究发现，马钱苷有一定的抗肿瘤作用，可抑制结肠癌细胞SW480的增殖，并诱导其发生凋亡[42]。马钱苷干预人恶性黑色素瘤细胞A375后，其能以时间和计量依赖性方式抑制A375细胞的增殖能力，同时诱导其发生凋亡[43]。对急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)小鼠模型的研究表明，提前给予马钱苷可减轻AP小鼠模型的胰腺损伤和肺损伤，并缓解AP的严重程度[44]。低剂量马钱苷还可促进小鼠T、B淋巴细胞的增殖，从而对免疫系统也发挥调节作用[45]。此外，在黑素瘤细胞与角质形成细胞共培养模型中，马钱苷可减少黑素的合成，对黄褐斑有一定的治疗作用[46]。

5 总结和展望

山茱萸是中医常用的传统中药，药用资源丰富。近年来，学者们将中药研究与现代药理学紧密结合，利用先进的技术手段，在阐释山茱萸活性成分马钱苷的药理作用及机制方面，获得了可喜的成果，其在阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓性肌萎缩症、糖尿病、动脉粥样硬化、肿瘤等疾病治疗中展现出良好的效果，具有广阔的临床应用前景，但要应用于临床仍需要进行动物实验和大量临床研究。另外，目前马钱苷药理作用的研究成果主要集中在神经系统疾病和糖尿病领域，而在其他领域的研究还相对较少，且马钱苷的药理作用机制仍未完全清楚。作为著名中药方剂“六味地黄丸”的组成成分，山茱萸有很长的中医临床应用史。本课题最新研究也表明，马钱苷可抑制NF-κB信号通路和关节软骨退变及骨性关节炎的病理发生进程[47]。因此，为明确其有效成分的药理学作用及具体作用机制，仍需要进一步的研究。