利妥昔单抗治疗复发性眼球阵挛-肌阵挛综合征疗效分析

石伟伟 张 敏 刘 方 刘恒方

郑州大学第五附属医院，河南 郑州 450052

1962年KINSBOURNE首次报道眼球阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonus myoclonus syndrome，OMS)，国外统计年发病率约为1/1 000万，国内目前尚未发布相关统计数据。OMS是一种罕见的神经系统疾病，也称副肿瘤综合征，临床表现主要有眼球阵挛伴肌阵挛、行为改变、共济失调、睡眠障碍等，被认为是一种自身免疫性疾病[1]。OMS临床诊断标准须具备下列4条中的3条，且第1条为必备条件[2]：(1)眼球阵挛；(2)肌阵挛或共济失调；(3)行为改变或睡眠障碍；(4)神经母细胞瘤。多年来，临床上尚未找到持续、有效的治疗OMS的方法，有学者使用糖皮质激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)等，但仍有70%患儿临床治疗效果不佳，譬如肌阵挛、共济失调、行为改变不缓解，或缓解后反复复发[3]。脑脊液B淋巴细胞过度表达与OMS的严重程度密切相关，也与患儿临床症状持续时间，发作频次有关[4]。利妥昔单抗有显著的B淋巴细胞清除效应，可通过发挥抗CD20 功能，常用于治疗重症肌无力、多发性硬化等患者，对上述疾病复发取得较好效果[5]。利妥昔单抗的药理作用为治疗OMS提供了理论依据[6-14]。由于OMS为罕见病，国内对利妥昔单抗治疗OMS的报道较少，本文讨论评估利妥昔单抗治疗OMS的疗效及随访情况，以丰富对利妥昔单抗治疗OMS的再认识。

1 对象与方法

1．1研究对象OMS患者，男，4岁2个月。3岁3个月时出现发热后首次起病，到当地医院治疗，症状未缓解，逐渐加重。入院检查神志清，精神可，构音障碍，语速慢，语句不连续，可见眼睑、眼球、肩部、下肢肌阵挛，情绪不稳定，烦躁不安，睡眠增多，双眼球可见水平快速阵挛，无饮水呛咳，咽反射正常，颈软，伸舌居中，四肢肌张力正常，肌力5级，四肢腱反射正常，双侧巴宾斯基征阴性，患儿不能独坐，独站及行走，上肢持物时抖动显著，扶持站立可见下肢抖动。患儿脑电图检查、生化与肿瘤标记物，副肿瘤抗体无异常；血氨与乳酸检查正常。PET-CT未发现肿瘤灶，头颅及脊髓磁共振增强+SWI未提示异常；感染病原高通量基因检测结果未发现异常。符合眼球阵挛-肌阵挛综合征诊断的眼球阵挛；肌阵挛，共济失调；行为改变，睡眠障碍。

1．2方法分别给予患儿：(1)抗病毒+小剂量激素治疗；(2)人血丙种球蛋白+激素冲击；(3)利妥昔单抗治疗。利妥昔单抗(罗氏公司产品)剂量为375 mg/m2BSA，通过输液泵泵入，给予稀释成1 mg/mL。输前半小时按照公斤体质量给予患儿地塞米松4 mg静脉推注，预防相关不良反应；输注初始速度以10 mL/h输入，30 min后调整为20 mL/h，后逐渐加快输注速度，共约5 h完成输注。利妥昔单抗开始滴注后持续心电监护24 h，监测呼吸、血压和心率、体温变化。患儿每周利妥昔单抗治疗1次，共计4次，随访6个月。

2 结果

2．1抗病毒+小剂量激素治疗2018-09-16—2018-10-11，当地医院按病毒性脑炎治疗，给予患儿“阿昔洛韦+地塞米松针5 mg”效果欠佳，体格检查：眼球阵挛+、构音障碍、不能独坐、独站、独走，指鼻试验、轮替动作阳性。患儿治疗前后NIHSS评分均为11分(意识水平1+两项提问2+下肢运动2+共济运动2+构音障碍2+语言表达2)，未改善。

2．2人丙种球蛋白+激素冲击治疗2018-11-02—2019-06-20，患儿在“北京某医院”拟诊为OMS，给予人丙种球蛋白0.4 g/kg，实予7.5 g/d，静滴4 d；注射用泼尼龙琥珀酸钠0.31 g /d静滴冲击治疗3 d，自第4天注射用泼尼龙琥珀酸钠改为30 mg/d使用6 d。改为醋酸泼尼松片30 mg/d，1次/d，顿服，使用1个月后逐渐减量，每2周减5 mg，递减12周停用，之后家属担心激素不良反应拒绝使用。人丙种球蛋白加激素冲击治疗后第7天患儿肢体抖动较前缓解，可独坐，可扶走，持物较前稳，眼球阵挛减轻，指鼻试验、轮替动作阳性，跟膝胫试验不能配合。8个月期间使用人丙种球蛋白6次，平均每月使用1次，每一次剂量均为7.5 g/d，使用4 d。前3次效果维持时间较长，随着时间延长，疗效持续时间逐渐缩短，平均时间约23 d，家长为追求疗效，每月均行重复治疗。患儿治疗前NIHSS评分11分(意识水平1+两项提问2+下肢运动2+共济运动2+构音障碍2+语言表达2)；在接受丙种球蛋白+激素治疗第1个疗程后，患儿NIHSS评分8分(意识水平1+两项提问2+共济运动2+构音障碍2+语言表达1)。

2．3利妥昔单抗治疗2019-10-14患儿来郑州大学第五附属医院就诊时神经系统体检为构音障碍、语速减慢、说话断续睡眠增多，眼球阵挛、上肢阵挛，扶走不能、精神兴奋、烦躁不安，情绪易激惹，双眼斜视。2019-10-18按照前述方法再次给予患儿输注4 d人丙种球蛋白0.4 g/kg，7.5 g/d以控制其症状。使用后第6天患儿NIHSS评分8分。输注人丙种球蛋白后患儿临床症状部分改善。此后，为控制患儿再次复发，拟给予利妥昔单抗治疗。用药物前给予患儿用药评价，T/B细胞亚群检查、肺部普通X线正侧位片于，经评价患儿无利妥昔单抗使用禁忌证。2019-11-07将患儿送入NICU确保复苏设备齐全，24 h监护患儿呼吸系统症状、气道、血压、血氧，一旦有并发症可以随时停用，并给予充分的抢救预案处理。待准备好输注前抢救设备后，决定给予患儿小剂量利妥昔单抗治疗，单次剂量为375 mg/m2，经换算后单次使用利妥昔单抗258.75 mg，静脉给药，每周1次，连用4周。患儿在首次输注期间出现发热，最高体温38.1 ℃，给予布洛芬混悬液口服及物理降温后，患儿体温下降，无低血压，寒战，皮疹喉痉挛出现。患儿在第22次输注50 min后出现低血压，及时给予患儿减慢利妥昔单抗输注速度，未经特殊处理，患儿血压逐渐稳定在95～112/56～83 mmHg。患儿在输注利妥昔单抗30 min后心率增加到119次/min，减慢输注速度后心率逐渐减慢，并稳定在71～119次/min，之后输注过程中未再出现其他不良反应，第3次和第4次在输注利妥昔单抗过程中，患儿均未出现不良反应。

利妥昔单抗治疗4个疗程后，NIHSS评分3分(共济运动2+构音障碍1)。随访6个月，患儿临床症状基本控制，患儿现可独立行走，神志清，精神可，情绪稳定，睡眠正常，眼球阵挛消失，肌阵挛消失，持物较稳，言语流利，对答清晰。患者出院后定期随访，监测血常规、T/B细胞亚群、免疫球蛋白、生化等指标变化，监测利妥昔单抗对患儿外周血白细胞、血红蛋白、肝肾功能的影响。随访结果利妥昔单抗治疗对患者的血清免疫球蛋白无明显影响，利妥昔单抗用药后1～2周监测总B淋巴细胞百分比波动在0～0.46%(正常值5.0%～21.0%)，无严重感染发生。

3 讨论

OMS是一种罕见的神经系统疾病，OMS患儿50%～80%合并神经母细胞瘤。OMS的诊断以临床诊断为主，无特征性实验室诊断指标，中枢神经系统影像学也无特异性表现。本病发病率低，为罕见病，目前报道的利妥昔单抗治疗与随访较少[20]。本例患儿经临床确诊OMS，采用PET-CT、肿瘤标记物、副肿瘤抗体筛查肿瘤未发现合并神经母细胞瘤征象。利妥昔单抗是针对B细胞CD20抗原研制的嵌合型单克隆抗体主要用于复发或难治性的CD20阳性B细胞低度恶性或滤泡型淋巴瘤，已在多种自身抗体介导的自身免疫性疾病中应用[21-38]。BATTAGLIA等[8]报道3例利妥昔单抗治疗复发OMS患者达到有效的神经功能恢复。MITCHELL等[7]认为接受利妥昔单抗治疗的新方案可提高认知和运动评分，但是按照抗肿瘤方法试用利妥昔单抗费用昂贵。GORDAN等[39]认为使血浆利妥昔单抗水平保持在250 mg/L以保持抗淋巴瘤活性，每2～3个月单次给药剂量375 mg/m2最为合适。采用类固醇激素、ACTH治疗对于OMS有一定疗效，ACTH可能增加脑脊液中丙氨酸和磷酸氨基乙醇的含量，作用于脑脊液氨基酸复合物起到治疗作用，但是ACTH治疗OMS也易复发，疗效持续时间较短，且疗效不肯定。本例OMS患儿经“抗病毒+小剂量激素”治疗后，无观察到临床症状改善，因此，从本例治疗上看单用 “抗病毒+小剂量激素”治疗OMS，效果不佳，也间接表明糖皮质激素对OMS效果差。采用“人丙种球蛋白+激素冲击”治疗，尤以第一次使用后治疗效果较明显，但持续时间短，症状容易复发，本例患儿疗效持续时间约23 d，需要每月重复治疗，究其原因，可能为人丙种球蛋白半衰期逐渐缩短，药物在体内逐渐被清除。患儿使用甲强龙冲击治疗与人血丙种球蛋白联合应用，人丙种球蛋白的停用后，继续使用泼尼松片，但是，仍然不能阻止患儿症状反复，进一步提示可能激素对OMS患者治疗无效。

利妥昔单抗被用来治疗淋巴瘤，其作用机制为B细胞表面CD20，利妥昔单抗与B淋巴细胞表面CD20结合，抗体另一端结合吞噬细胞，或者杀伤细胞，这样淋巴细胞被吞噬，或者被杀死，清除CD20 B细胞。对于利妥昔单抗治疗免疫相关性疾病，可能原因为存在于外周血、淋巴组织的记忆B细胞的溶解，抑制参与致病的B 细胞抗原表达，也可能激活了B细胞炎性因子。由于利妥昔单抗在幼儿身上使用无更多的证据，因此，对于幼儿需要慎重，谨防利妥昔单抗毒副作用与并发症。本例患儿给予小剂量的利妥昔单抗序贯治疗，治疗期间除有可控的发热、低血压外，未见其他不良反应[40]。因此，从本例患儿应用小剂量利妥昔单抗序贯治疗还是比较安全，6个月随访，也未发现并发症与远期不良反应。目前，患儿在接受利妥昔单抗治疗后症状明显好转，NIHSS评分显著改善，随访6个月至今无复发。患儿观察结果表明，利妥昔单抗用于OMS患儿可能是一种安全、有效的治疗手段。但该病为罕见病，即使有一点体会也是难能可贵的，其疗效将增加进一步观察。