考虑维生素D辅助治疗新型冠状病毒肺炎的建议

梁钰泉，童 凌，童国庆

(1.扬州大学医学院，江苏 扬州 225009；2.School of Public Health and Health Sciences University of Massachusetts Amherst，Massachusetts 01003；3.上海中医药大学附属曙光医院生殖医学中心，上海 201203)

自2019年12月起，一系列与武汉华南海鲜批发市场有关的肺炎病例相继被报道，研究发现其是由新型冠状病毒引起的。该病毒是已知的冠状病毒家族中第7个能够感染人类的成员，随后发现中国更多城市的新型冠状病毒肺炎患者具有武汉旅居或接触感染者记录，提示了人际传播的可能。该病毒属还包括非典型性肺炎病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)。研究报道指出，发热、咳嗽、肌痛或疲劳是该疾病的常见症状，而咯痰、头痛、咯血和腹泻则较为少见，所有患者均患有肺炎，其中约半数发生呼吸困难，1/3的患者被送入重症监护病房(ICU)进行治疗，与SARS-CoV的10%致死率和MERS-CoV的37%致死率相比，新型冠状病毒现在是冠状病毒家族中的第三致命病毒[1]。截止至2020年2月23日，已经实验室确诊病例49 824例，其中死亡病例2 592例(中国国家卫生健康委员会发布，http://www.nhc.gov.cn/xcs/yqtb/202002/945bd98a9d884aeeb54d76afa02ca813.shtml)。目前，新型冠状病毒肺炎尚无特异的临床治疗方案[2]。许多治疗药物的 选择均来自对SARS、MERS等感染临床治疗经验。截止目前，《武汉协和医院处置2019新型冠状病毒感染策略及说明》《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第5版)》救治方案中推荐了几个可能有效治疗新型冠状病毒肺炎的药物，如洛匹那韦/利托那韦、Ⅰ型干扰素、阿比多尔等。相关药物研发在当下也取得了一定的进展，如瑞德西韦、奈非那韦等小分子药物及大分子单抗药物CR3022等，其都有望成为用于预防和治疗新型冠状病毒肺炎的候选药物[3]。

1 维生素D具有提高免疫力的作用

维生素D是一组脂溶性原激素，由5种不同的维生素组成，最重要的形式是维生素D2和维生素D3。在免疫方面，骨化三醇作为维生素D3经肝脏和肾脏羟化酶代谢为抗佝偻病活性最强的1,25-二羟代谢物，可以通过增强巨噬细胞的趋化和吞噬反应及抗菌肽的产生来刺激天然免疫反应[4]。在抑制病毒方面，维生素D可抑制多种包膜病毒(如疱疹、带状疱疹、EB病毒、丙型肝炎病毒、埃博拉病毒等)，其他如巨细胞病毒、逆转录病毒样艾滋病毒、登革热病毒、黄热病病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和天花病毒等，而新型冠状病毒作为冠状病毒属，表面存在包膜，也属于包膜病毒的一种。一项对越南儿童的随机调查实验中证实了维生素D在减少呼吸道病毒感染方面的作用是显著的[5]。有调查显示，维生素D缺乏在艾滋病病毒(HIV)感染者中也很普遍，而补充维生素D可以有效地促进机体免疫功能的恢复，从而在HIV的治疗中起到作用[6]。鉴于上述维生素D的免疫作用、抗病毒作用及预防呼吸道感染等传染病的作用，推测如果提高疫情中新型冠状病毒肺炎感染者、接触者、易感人群和普通大众维生素D的摄取量，纠正维生素D的缺乏，可提高自身的免疫能力，并作为一种辅助药物用以治疗与预防新型冠状病毒肺炎。

2 维生素D的缺乏是呼吸道感染及传染病传播的潜在因素

新型冠状病毒肺炎与此前暴发的严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)的病原体基因存在一定的相似度。但从流行病学角度看，新型冠状病毒肺炎传染性明显强于SARS-CoV和MERS-CoV，就目前我国确诊病例数已远超过另外两种传染病。2019年12月，湖北省武汉市出现新型冠状病毒肺炎病例，并随着春运时期的人口流动，疫情逐渐扩散至全国34个省(区)市和地区，及全球26个国家。2020年1月21日，经国务院批准同意，国家卫生健康委员会将新型冠状病毒肺炎纳入发病传染病乙类管理，采取甲类传染病的预防、控制措施，各省(区)市和地区也陆续启动突发公共卫生事件一级响应(不包括港澳台，但及时进行积极通报沟通)[7]。新型冠状病毒肺炎的潜伏期长，传染性强，爆发时期正值春节前夕，地区人口流动性大，所以其迅速传播，在很短的时间内使疫情发展十分严重。

有调查显示，维生素D的缺乏是导致一些呼吸道病毒感染的潜在因素[8]。呼吸道感染(respiratory tract infections，RTIs)是世界范围内的主要疾病，也是肺炎和细支气管炎患者住院治疗的最常见原因，其主要归因于局部或者全身免疫功能不足[9]。维生素D被认为是通过调节抗菌肽在病毒和细菌刺激下的表达，对先天性和适应性免疫系统具有调节作用。有研究发现，25-羟基维生素D[25(OH)D]浓度不足与婴幼儿下呼吸道感染的发生有关[10]。另有研究认为，维生素D补充剂的干预可以降低儿童呼吸道感染的发病率[11]。还有研究认为，维生素D水平与婴幼儿发生RTIs密切相关，维生素D浓度的降低在大多数RTIs患儿中普遍存在[12]。此外，正常至高血清25(OH)D对某些呼吸道感染类型的发病率和严重程度存在一些有益的影响[13]。

在对一些人群的调查中也佐证了维生素D缺乏会导致呼吸道感染及传染病的扩散。在美国孟菲斯市5岁以下儿童中可普遍检测到维生素A缺乏症(VAD)和维生素D缺乏症(VDD)，同时检测到下呼吸道感染(LRTI)和呼吸道合胞病毒(RSV)及相关的人类偏肺病毒(hMPV)感染[14]。美国对儿童维生素A和维生素D水平的持续评估支持低维生素水平与严重疾病相关，且低维生素D水平与儿童LRTI和RSV或hMPV的检测严重后果相关。2015年通过大数据调查中东地区的儿童，得出病毒(尤其RSV)检测阳性率高的儿童通常维生素D水平较低[15]。还有研究直接证实了维生素D降低是院内脑卒中相关肺炎(SAP)的潜在危险因素，可帮助临床医生识别高危SAP患者[16]，维生素D的缺乏大概率会导致SAP。2015年12月至2016年9月，在日本的Nihonbashi Egawa诊所、Kei医疗办公室TOC大楼医疗诊所和医疗公司Kaiseikai Kita Shinyokama医疗诊所进行了一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，结果显示25-羟基维生素D3[25(OH)D3]作为维生素D3摄取的氢氧化物对上呼吸道感染的治疗十分有效，摄入25(OH)D3可减少荨麻疹持续时间，提高患者的生活质量[17]。肉芽肿性血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)既往称为韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis，WG)，其是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。GPA有许多异质性表现，尤其在上下呼吸道和肾脏[18]。在GPA中呼吸道常受影响，并累及上呼吸道或发展为肺部疾病[19]；而对于肉芽肿合并多发性肾炎患者而言，低维生素D也是呼吸道感染的重要危险因素[20]。

在中国维生素D缺乏是一种常见状况，推测民众会因缺乏维生素D而导致免疫力下降，这就增大了呼吸道病毒感染及传染病传播的概率。因此推测维生素D的缺乏或许是导致感染且快速传播新型冠状病毒肺炎的一个重要潜在因素。

3推测维生素D能够减轻新型冠状病毒肺炎的严重程度

在对动物的研究中显示维生素D能够减轻相关冠状病毒，如猪流行性腹泻病毒(PEDV)等的严重程度。在对断奶仔猪的实验中，给断奶仔猪日粮中添加25(OH)D3饲喂155.5μg/kg，可减轻其肠道损伤，保护肠道免受PEDV诱导的炎症状态[21]，提示25(OH)D3可有效地减轻由冠状病毒引起的炎症损伤，从而减轻其严重程度。钙三醇[1,25(OH)2D]是维生素D的一种活性激素形式。1,25(OH)2D与核受体(维生素D受体)结合，在许多组织中表达，调节钙代谢、细胞分化、凋亡和免疫相关基因的表达。同时1,25(OH)2D通过刺激T调节细胞和抑制Th1和Th17细胞分化，强烈促进白介素(IL)-10的产生。有对小鼠的实验显示，抗炎因子IL-10与维生素D代谢呈正相关，当维生素D含量较高时，其体内抗炎因子IL-10的含量有所增加，可以有效地起到抗炎作用[22]。在小鼠基因敲除的实验中也发现了维生素D可以保护呼吸道上皮细胞的完整性，以减轻脂多糖诱导的急性肺损伤[23]。因此推测适当补充维生素D[1,25(OH)2D，维生素D活性形式]可以有效地减轻新型冠状病毒肺炎的严重程度。

在对人类的研究中也显示了维生素D与呼吸道疾病的关联性。一项对社区获得性肺炎的调查中显示了低水平的1,25(OH)2D与肺炎疾病的严重程度相关，其对300名随机选择的社区获得性肺炎患者进行维生素D水平的测定，对25(OH)D和1,25(OH)2D的值进行幂变换，得到参数分布并进一步分析，得出了当维生素D缺乏[低水平1,25(OH)2D]时不同病原菌(流感病毒、军团菌属、肺炎链球菌)感染的肺炎严重程度较高的结论[24]，因此推测适当补充维生素D[1,25(OH)2D]可以减轻新型冠状病毒肺炎的严重程度。

另外，在美国青年和成年艾滋病的调查中显示：美国青年和成年艾滋病的死亡几率升高与维生素D缺乏有关，并且维生素D的缺乏在艾滋病感染的患者中也十分常见[25]。艾滋病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒(HIV病毒)引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒，其将人体免疫系统中最重要的CD4淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能。HIV在人体内的潜伏期很长，平均为8～9年，所以其传染性很强，对人体危害程度很大。新型冠状病毒肺炎作为爆发性传染病同样潜伏期长，对人体危害大。有研究显示维生素D可能与HIV感染者CD4淋巴细胞计数的改善有关，其采用Science Direct、PubMed、BVS、Scielo Cochrane和Periods数据库，从2018年2至4月、2000至2018年，不受性别、种族限制，统计了18岁以上人群HIV患者的CD4淋巴细胞计数及维生素D水平，得出足够高水平的25(OH)D与CD4淋巴细胞计数和感染水平的降低呈正相关[26]，说明了补充维生素D可以促进机体免疫功能的恢复。艾滋病患者补充维生素D可降低维生素D缺乏的风险，当达到正常的25(OH)D水平，也可以降低炎症和骨转化的风险[27]。维生素D可以降低艾滋病患者炎症的风险，并且提高机体的免疫力，因此推测适当补充维生素D可以降低炎症的损伤，并且能够提高患者的免疫力，从而在新型冠状病毒肺炎的治疗中减轻其严重程度。

4 建议大剂量补充维生素D用以辅助治疗并预防新型冠状病毒肺炎

有实验证明，对于儿童反复呼吸道感染，如果在常规治疗基础上补充维生素D，可使患儿1年内再次患呼吸道感染次数显著减少，且未出现明显的不良反应[28]，提示补充维生素D可以作为呼吸道感染的一种有效的辅助治疗手段。同时维生素D在针对流感的预防与治疗方面也有显著的作用。在日本有研究显示，血清内维生素D水平在30ng/mL以上，可以使流感发生率减低大约7倍[29]。而对于维生素D用于辅助治疗流感等疾病的剂量问题上，一位来自加拿大Edmonton的Gerry Schwalfenberg医生和同事研究发现，多数就诊患者血清内维生素D水平为40ng/mL(100nmol/L)，其诊所中很少有患流感或流感样疾病患者；而对于那些患流感的病人，其每日单次给予50 000IU维生素D3，或者每日给与3次10 000IU维生素D3，连续应用2～3天，结果显示这些患者在48～72小时内症状减轻[30]。对于上万国际单位的高剂量维生素D服用，目前也有实验证明了其安全性，在治疗中不会出现明显不良反应。例如在加拿大的卡尔加里大学研究中心，一个为期3年的维生素D的研究显示，补充维生素D的安全性在400、4 000和10 000IU/d的剂量下是相似的。该实验中，虽然在高剂量维生素D补充下高钙血症的发生率更高，但也是十分少见，并且是比较轻度、病程较短的高钙血症[31]。鉴于我国国民维生素D普遍缺乏，因此建议短期(连续1周)每日单次口服30 000～50 000IU维生素D，用以辅助治疗并预防新型冠状病毒肺炎。

综上所述，推测维生素D的摄入对轻症患者、疑似病例、健康者或有助于治疗与预防新型冠状病毒肺炎，其可靠性还需要临床研究确认。