如意珍宝丸(片)的研究综述※

许宗仁，包旭宏，田其健

(1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州730030；2.甘肃奇正藏药有限公司，甘肃 兰州730030)

藏医药是中华医药学宝库重要的组成部分，为青藏高原地区人民防治疾病发挥了不可替代的作用。药物治疗疾病的目的，就是要矫正疾病造成的不协调状态，使其重新恢复平衡[1]。如意珍宝丸，又名“桑培奴布日布”，是藏医名贵珍宝药物之一，其处方初见于13世纪藏医药学家仁青坚赞所著的《秘诀珍珠串》，目前收录于《中华人民共和国卫生部药品标准·藏药分册》，为治疗神经经络疾病(白脉病)的主要药物[2-3]。如意珍宝丸由珍珠母、沉香、金礞石、红花等30味藏药材组成，具有清热、醒脑开窍、舒筋活络等功效，主要用于治疗温热病、陈旧热证、白脉病、偏瘫、口眼斜、风湿痹证等病证，尤其适用于治疗白脉病[3]。藏医认为，神经性疼痛、脑中风后遗症、风湿性关节炎与类风湿关节炎、颈椎病、腰椎病等与白脉病的发病一致，如剧烈疼痛、肢体颤抖、偏瘫麻木、口眼斜等[4]。如意珍宝片是在藏药如意珍宝丸处方的基础上制备的新剂型，属于甘肃奇正藏药业有限公司的独家产品。现将近5年如意珍宝丸(片)的药理、药效和临床研究进展进行归纳总结。

1 如意珍宝丸药物方解及制法

方药组成：珍珠母22.69 g，沉香22.69 g，石灰华22.69 g，金礞石6.81 g，红花22.69 g，螃蟹11.34 g，丁香9.07 g，毛诃子22.69 g，肉豆蔻9.07 g，草豆蔻9.07 g，余甘子29.49 g，草果6.81 g，香旱芹9.07 g，檀香18.15 g，黑种草子9.07 g，降香74.86 g，荜茇6.81 g，诃子29.49 g，高良姜18.15 g，甘草膏9.07 g，肉桂11.34 g，乳香13.61 g，木香18.15 g，决明子13.61 g，水牛角9.07 g，黄葵子11.34 g，短穗兔耳草34.03 g，藏木香18.15 g，人工麝香0.45 g，人工牛黄0.45 g[3]。处方中香旱芹、珍珠母、决明子可平肝清热祛风；沉香、黄葵子、檀香理气健脾和胃；红花、乳香、降香活血化瘀；草果、毛诃子、肉豆蔻、高良姜、荜茇、石灰华散寒利湿止痛；人工麝香、人工牛黄、藏木香及黑种草子开窍辟秽醒神；诃子、金礞石敛肺涩肺下气；螃蟹、余甘子清热祛风化痰；甘草膏调和诸药。诸药合用，具有疏通经络、醒脑开窍、调节神经的功效。

如意珍宝丸制法：将处方内30味药，除牛黄、水牛角、麝香、甘草膏外，粉碎成细粉，再加入麝香、牛黄、水牛角细粉后、过筛，混匀，用甘草膏加适量水泛丸，干燥即得。目前，市售的如意珍宝丸以水丸为主。如意珍宝片是在如意珍宝丸处方的基础上，采用全粉压片技术制备的新剂型。该药具有单次服用量小、便于携带等优点。

2 现代药理与毒性研究

2.1 对脑血管、脑神经的作用 陈维武等[5]研究发现如意珍宝片能显著提高血管性痴呆模型大鼠脑内单胺类神经递质水平，改善大脑皮层的兴奋性，从而提升大鼠脑损伤后的学习记忆能力。罗亚敏等[6]发现如意珍宝丸可显著改变硝酸甘油致偏头痛模型大鼠脑电图的异常频段波，对偏头痛的治疗效果较正天丸全面，止痛作用更明显。LIU R Y等[7]发现如意珍宝丸可通过减轻缺血性脑卒中急性期大鼠神经元尼氏小体的损伤和脑水肿，减轻炎性细胞集聚，抑制神经细胞凋亡，改善缺血性脑卒中大鼠脑组织损伤程度。张景媛等[8]基于网络药理学分析平台系统分析了如意珍宝片治疗中风的作用机制，发现其可能与中风相关的靶点有29个，关键靶点涉及诱导型一氧化氮合酶、内皮型一氧化氮合酶、雌激素受体等生物过程。

2.2 活血化瘀作用 罗亚敏等[9]观察如意珍宝丸对急性血瘀模型大鼠血液流变学的影响，发现其可明显降低急性血瘀模型大鼠血液中切变率黏度值、血浆黏度值、红细胞聚集指数等，认为其可降低红细胞压积，活血化瘀功能的表达与改变血液流变状态密切相关。

2.3 抗炎镇痛作用 宋慧荣等[10]以正天丸为阳性对照药，研究如意珍宝丸混悬液对小鼠的镇痛及抗炎作用，发现其能明显抑制小鼠扭体及提高痛阈，对小鼠耳肿胀、大鼠足趾肿胀，亦有明显的抑制作用，高剂量时作用效果与正天丸、泼尼松基本一致。杜婷婷等[11]研究如意珍宝丸对斑马鱼的抗炎镇痛作用，发现其具有明显的抗炎及外周、中枢镇痛作用，且药效随着剂量增大而愈显著。

2.4 改善缺血、缺氧作用 张鑫等[12]发现如意珍宝丸、二十五味珊瑚丸、十五味沉香丸3个经典藏药合用比单独给药更能提高小鼠血红蛋白含量，增强机体抗缺血缺氧能力，单独给药时如意珍宝丸疗效最佳。

2.5 保护和修复神经损伤 朱晓宇等[13]研究不同给药浓度下如意珍宝丸对模型斑马鱼的中枢神经、轴索、外周运动神经及髓鞘损伤的治疗作用，发现如意珍宝丸对斑马鱼中枢神经及轴索损伤具有保护作用，对斑马鱼外周运动神经损伤及髓鞘损伤具有促进再生作用，且在10.0～100.0μg/mL的给药浓度下，疗效与给药浓度呈正相关。

2.6 对细胞损伤的修复作用 闫相良等[14]研究了如意珍宝丸的新制剂及各提取部位对谷氨酸导致PC12细胞(大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤分化细胞株)损伤的修复作用，并筛选有效活性制剂或部位，发现如意珍宝丸处方药材的超微粉、挥发油石油醚提取部位、水蒸汽蒸馏提取部位、醇提物等，可显著降低培养液中一氧化氮含量、乳酸脱氢酶漏出率的增加或者增加超氧化物歧化酶的活力，起到修复损伤细胞的作用。

2.7 改善关节炎作用 韦宋谱等[15]发现如意珍宝片具有一定的促进软骨细胞增殖、抑制软骨细胞分化的作用。

2.8 毒性研究及安全性评价 多杰拉旦等[16]发现当小鼠1日内灌胃如意珍宝丸达到最大给药量15 g生药/kg(临床用量的181倍)时，仍无明显急性毒性反应；长期毒性实验中，每日分别以临床用量的25、50、100倍剂量连续灌胃3组小鼠如意珍宝丸180 d后，小鼠天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐、凝血酶时间(TT)等降低，纤维蛋白原(FIB)、肾脏指数等较对照组略有升高，停药30 d后恢复正常，表明如意珍宝丸对小鼠无明显的急、慢性毒性及延缓毒性，临床用药安全。

3 临床研究

3.1 脑血管系统疾病 张丽等[17]采用如意珍宝丸联合奥拉西坦治疗221例血管性痴呆患者，连续治疗4周后，发现联合用药疗效明显优于单用奥拉西坦，能更大程度地提升患者的认知能力和生活质量，降低血清炎性因子含量和神经损伤程度。黄丽醒等[18]观察在基础治疗及现代康复训练基础上采用如意珍宝丸治疗脑卒中，其可改善脑卒中恢复期患者的肢体运动功能、平衡功能，提高日常活动能力。

3.2 神经系统疾病 徐志伟等[19]采用Meta分析结果显示，如意珍宝丸能有效治疗神经性疼痛。娘毛先等[20]通过如意珍宝丸结合康复训练治疗偏瘫性肩痛患者，发现藏药如意珍宝丸结合康复训练的模式优于单纯康复治疗。张剑平[21]研究如意珍宝丸治疗偏头痛的疗效，发现如意珍宝丸治疗偏头痛的总有效率明显优于应用麦角胺咖啡因片的对照组，且能显著减少偏头痛发作次数、持续时间和疼痛程度。周敏[22]研究如意珍宝丸联合甲钴胺治疗长春新碱所致神经毒性，发现其疗效优于单用甲钴胺。赵彦[23]发现如意珍宝丸可有效治疗带状疱疹后遗神经痛。此外，如意珍宝丸在治疗三叉神经痛、坐骨神经痛、多发性神经炎、糖尿病性末梢神经炎等[20]神经病理性疼痛方面，疗效显著[24]。

3.3 骨关节系统疾病 米玛次仁[25]观察如意珍宝丸治疗类风湿关节炎，对照组采取白芍总苷丸治疗，观察组采取藏药如意珍宝丸治疗，观察组总有效率显著优于对照组，提示藏药如意珍宝丸可改善类风湿关节炎患者临床症状及活动能力，疗效优于白芍总苷丸。如意珍宝丸联合白芍总苷胶囊治疗类风湿关节炎病也有明显疗效[26]。蔡卫东[27]观察如意珍宝丸治疗急性痛风性关节炎的疗效，对照组给予常规西药治疗，观察组给予如意珍宝丸口服治疗，治疗3 d后，观察组各项指标明显优于对照组；治疗7 d后观察组与对照组总有效率均大于95%，且治疗后观察组无不良反应，肝肾功能也有改善。

4 质量标准研究

如意珍宝丸的最初标准见于《中华人民共和国卫生部药品标准·藏药》(1995年版)，仅有红花和降香的显微鉴别标准，难以控制药品的质量[3]。黄志芳等[28]采用Waters高效液相色谱仪测定了4批如意珍宝丸中红花黄色素A的含量，色谱条件为：Phenomenex Luna C18色谱柱(4.6 mm×150 mm，5μm)；柱温35℃；流动相甲醇-水-冰醋酸(24∶76∶2)；检测波长402 nm；流速1 mL/min。理论塔板数按红花黄色素A峰计算不低于2 500，其回归曲线Y＝229 880 4.13X－8 294.90(r＝0.999 9)，平均加样回收率为97.6%，RSD值为1.2%。所测得的红花黄色素A含量为0.194 mg/丸至0.303 mg/丸。王曙等[29]建立了藏药如意珍宝丸中高良姜、荜茇、红花、肉桂、黄葵子、丁香和决明子等药材的薄层色谱标准，并采用HPLC法测定制剂中诃子的有效成分没食子酸的含量，其回归方程为A＝6×105C＋718.14(r＝0.9998)，平均回收率为97.34%，RSD＝1.46%。所测的3批样品中没食子酸的含量为0.69%～0.71%。孙绪丁等[30]建立了如意珍宝丸中木香、降香、丁香、荜茇、红花、决明子、没食子酸6个药材的薄层色谱鉴别；采用HPLC法测定如意珍宝丸中胡椒碱、羟基红花黄色素A、胆酸的含量。研究结果显示，薄层色谱法均能检出木香、降香、丁香、荜茇、红花、决明子、没食子酸；胡椒碱在4.015～40.150μg/mL范围与峰面积呈良好的线性关系，平均回收率为98.80%，RSD为1.45%；羟基红花黄色素A在27.1～271.0μg/mL范围与峰面积呈良好的线性关系，平均回收率为98.78%，RSD为1.10%；胆酸在26.0～260.0μg/mL与峰面积呈良好的线性关系，平均回收率为98.22%，RSD为1.36%。

5 讨论

关于如意珍宝丸(片)近5年的有效文献约25篇，主要以国内研究为主，国外研究未见报道。其中治疗脑部疾病的文献较多(8篇)，占比32%，主要治疗脑卒中后遗症和偏头痛；治疗骨关节系统疾病的文献(7篇)次之，占比28%，主要治疗慢性风湿性关节炎和类风湿关节炎症；治疗神经系统损伤的文献(6篇)再次之，占比24%；抗炎、镇痛及毒理学方面文献较少，占比4%。目前，如意珍宝片的研究有4篇，主要集中在脑血管疾病方面，如脑卒中后遗症、血管性痴呆等。如意珍宝丸(片)近5年的文献主要为药理研究和临床研究，未见关于其新制剂、质量标准等相关报道。

由于藏药传统理论的局限性(一般是打粉直接成丸，煎煮的药料较少)，如意珍宝丸制备成水丸存在服用量大、溶散时限不合格等问题。如意珍宝丸的质量标准也较为落后，近期研究虽涉及薄层色谱和HPLC含量测定，但仍然有许多不足之处。如处方中诃子、毛诃子、余甘子均含有没食子酸，故以没食子酸作为含测指标时，专属性较差[29-30]。

综上所述，藏药如意珍宝丸(片)在治疗骨关节疼痛和神经系统炎症、脑卒中后遗症方面疗效良好，且无明显毒副作用。今后，可从以下3个方面加强研究：①加强如意珍宝丸化学成分研究，为建立更高水平的质量标准和主要药效成分研究提供坚实基础；②加强药理药效及作用机制研究，为如意珍宝系列产品临床用药安全、作用机制提供保障；③探索如意珍宝丸的主要疾病范围，重点优选如意珍宝丸治疗的特异性疾病。