趋化素与代谢性疾病的研究现状

李海霞，魏静，哈小琴

作者单位：730000 兰州大学公共卫生学院营养与食品卫生研究所（李海霞）；730050 兰州，人民解放军联勤保障部队第九四〇医院检验科（李海霞、魏静、哈小琴）；730030 兰州，甘肃中医药大学临床医学院（魏静）

脂肪组织能分泌多种脂肪因子，如：抵抗素、内酯素、脂肪酸结合蛋白 4（FABP-4）、网膜素和趋化素。趋化素是一种调节脂肪分化的新型脂肪因子，也称为维甲酸受体反应蛋白 2（RARRES2）[1]。它是由 163 个氨基酸组成的前驱蛋白[2]，主要表达于白色脂肪组织、肝脏和胎盘中，在棕色脂肪组织、肺、骨骼肌、肾脏、卵巢和心脏中也有少量表达[3-4]。实验和临床数据表明，许多代谢性疾病，如肥胖、 2 型糖尿病、动脉粥样硬化，都与局部或循环的趋化素水平升高有关[4]。趋化素的升高与葡萄糖、脂质和细胞因子稳态的有害变化呈正相关，是造成炎症和糖脂代谢紊乱的重要原因之一。有研究证明，女性和老年人的总循环趋化素水平分别高于男性和年轻人。在健康个体中，血浆趋化素水平与身体质量指数（BMI）、循环甘油三酯以及血压显著相关[5]。此外，研究表明，运动可显著降低人体的循环趋化素水平[6]。鉴于趋化素具有抗炎和促炎的双重功效，本文就其与代谢性疾病的相关性进行综述。

1 趋化素的生理功能

1.1 趋化素的受体活性

作为一种趋化因子，趋化素能通过血管进行趋化，促使巨噬细胞和树突状细胞向炎症部位移动，改变内皮细胞的黏附水平，参与炎症反应。作为一种脂肪因子，趋化素能改变内皮细胞浸润并调节脂质和葡萄糖的稳态。作为一种生长因子，趋化素能促进微血管生长并参与脂肪细胞和成骨细胞 的生成[7-9]。趋化素受体有 3 种：趋化因子样受体 1（CMKLR1，又称 ChemR23）、G 蛋白偶联受体 1（GPR1）和趋化因子样受体 2（CCRL2）。到目前为止，CMKLR1 和 GPR1 是两种具有信号活性的趋化因子受体，而 CCRL2 是一种非典型趋化因子受体。

CMKLR1 作为一种 G 蛋白（Gi/o）的偶联受体，通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、细胞外信号调节激酶（ERK）和磷脂酰肌醇 3 激酶-蛋白激酶 B（PI3K-Akt）途径来调节内皮细胞增殖、血管生成和炎症等生物功能[10]。其中，GPR1 可以通过 Gi 蛋白、RhoA 以及 MAPK 途经传递信号[11]。研究表明，GPR1 与 CMKLR1 这两种受体的结合不仅促进了这两种受体的内化，还能通过 Gi/o 蛋白和 β-arrestin2 依赖的途径诱导 ERK1/2MAP 激酶的磷酸化[12]，并将 RhoA/SRF 作为一种新的信号轴发挥作用[13]。在不同的细胞模型中，趋化素可导致 Ca2+动员，磷酸化 p42 和 p44 MAPK，抑制环磷酸腺苷（cAMP）的积累，激活核因子 NF-κB 通路[10]。Prieto-Hontoria 等[14]发现，PI3K/Akt 抑制 剂 LY294002 能阻断胰岛素对趋化素的刺激，提示 PI3K/Akt 通路参与了胰岛素对趋化素的调节。

1.2 趋化素与脂肪细胞

趋化素与脂肪细胞的自分泌、旁分泌信号传导有关，不仅能促进脂肪细胞的分化和成熟，还可促进脂肪细胞的葡萄糖摄取和脂降解。趋化素及其受体 CMKLR1 可在脂肪组织中高度表达，肿瘤坏死因子 α（TNF-α）和脂多糖可促进脂肪细胞内趋化素的产生，且不受脂联素或曲格列酮的影 响[15-16]。研究表明，趋化素一方面参与调节脂肪细胞基因，如：葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4）、脂联素和瘦素[17]的表达，另一方面通过过氧化物酶体增殖剂受体 γ（PPARγ）反应元件激活自身表达。并以 Chemerin-CMKLR1 信号促使骨髓间充质干细胞（BMSCs）分化为脂肪细胞[18]。

母系表达基因 3（maternal expressed gene3，Meg3）基因上调与胰岛素抵抗相关。趋化素能降低 miR-217 表达，增加 Meg3 表达，促进 3T3-L1 前脂肪细胞的增殖。研究发现，在培养的 3T3-L1 脂肪细胞中，趋化素孵育能改善胰岛素刺激的葡萄糖摄取和胰岛素受体底物 1（IRS1）酪氨酸磷酸化，使胰岛素敏感性恢复 41%[19]。与此同时，趋化素通过受体和 Gi 类 G 蛋白刺激 3T3-L1 前脂肪细胞的 ERK1/2 磷酸化[20]。有研究发现，OE-Meg3 可与趋化素联合通过 Meg3/miR-217/Dkk3 激活 VEGF 信号通路并抑制 Wnt/β-catenin 信号通路诱导前脂肪细胞的脂肪生成和血管生成[21]。此外，趋化素在脂肪细胞中能增强 NF-κB 的活性，增强脂肪细胞的胰岛素敏感性，以上均说明趋化素对脂肪细胞的增殖和代谢具有重要调节作用。

1.3 趋化素与骨骼肌

趋化素不仅参与骨骼肌的分化，还可使骨骼肌细胞的 mRNA 表达增加[22]。动物实验表明，趋化素缺乏的小鼠骨骼肌摄取葡萄糖的能力增加。在骨骼肌中，趋化素主要依赖于 IRS1、Akt 和糖原合成酶激酶-3（GSK3）的磷酸化，并激活 NF-κB 通路诱导骨骼肌产生胰岛素抵抗[15]。研究表明，趋化素也可通过 ERK1/2 和 mTOR 信号通路促进肌细胞增殖的同时抑制肌细胞的分化[22]。但目前对趋化素作用于骨骼肌相应受体的表达鲜有研究。

1.4 趋化素与肝脏

肝脏是葡萄糖生成和代谢的主要部位之一。尽管在趋化素缺失的小鼠中其肝脏重量和组织形态学没有发生改变，但参与糖异生的主要调节因子葡萄糖-6-磷酸（G6Pase）、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）和转录辅激活剂 PGC-1α 随着趋化素基因的敲除显著上调。因此，在趋化素缺失的小鼠中，肝脏葡萄糖的产生显著增加，这表明趋化素的缺失损害了胰岛素对肝脏糖异生作用[7]。在 CMKLR1 基因敲除小鼠中的进一步分析表明，趋化素信号的丢失降低了促炎细胞因子 TNF-α 和 IL-1β 在肝脏中的 mRNA 表达，且与年龄和饮食没有相关性。因此，CMKLR1 缺乏对低脂饮食喂养的肝脂肪变性有保护作用[23]。

2 趋化素与代谢性疾病

2.1 趋化素与肥胖

肥胖（OB）与慢性低度炎症有关，在肥胖人群以及肥胖的啮齿动物模型中，血清总趋化素的增加已被广泛报道。研究发现，趋化素及其受体 CMKLR1 和 GPR1 在 OB 小鼠的白色脂肪和骨骼肌中显著增加。动物实验证明，给小鼠体内注射趋化素会降低 OB 小鼠的血清胰岛素和组织葡萄糖摄取，但对正常体重的小鼠没有影响[24]。此外，研究证明，OB 大鼠代谢器官中的 CMKLR1 水平可通过 4 周的有氧运动得到缓解，这是因为运动可以通过 PPARγ 诱导 OB 大鼠产生的趋化素减少[25]。

超重及 OB 儿童血清趋化素与其脂肪量有关，并且血清趋化素水平可以作为一种测量持续肥胖相关炎症的指标，也可以作为超重儿童患亚临床肝功能障碍和代谢综合征的早期标志[26]。研究发现，在接受减肥手术的患者中，术后血清趋化素水平显著降低，表明趋化素可能介导肥胖者的代谢改变[27]。据报道，趋化素基因敲除会损害脂肪细胞的分化，降低参与葡萄糖和脂质稳态的脂肪细胞基因的表达，并改变成熟脂肪细胞的代谢功能[28]。

2.2 趋化素与糖尿病

趋化素在 2 型糖尿病中发挥重要作用。一方面，趋化素促进胰岛素抵抗的发生，维持体内长期高血糖水平，高血糖可引起自由基产生增加、氧化应激增加和内皮细胞功能障碍，均加重糖尿病血管损伤。另一方面，趋化素通过促进脂肪细胞分化和影响脂质代谢参与炎症反应，参与糖尿病大血管病变的进展[29-30]。研究表明，血清趋化素水平的升高在 2 型糖尿病开始之前，提示趋化素可作为 2 型糖尿病早期诊断的生物标志物[31]。2 型糖尿病患者血清趋化素水平与空腹胰岛素、天冬氨酸转氨酶、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）以及一些炎症标志物，如：TNF-α、IL-6 和 CRP 呈正相 关[30]。研究发现，2 型糖尿病合并大白蛋白尿患者与 2 型糖尿病合并正常白蛋白尿以及微量白蛋白尿患者相比，血 清趋化素水平显著升高[32]。趋化素已被认为是妊娠期糖尿病（GDM）中胰岛素抵抗的潜在介质，GDM 患者妊娠过程中趋化素水平在血液、胎盘组织和脐带血中均有较高表 达[33]。研究发现，趋化素 rs4721 基因型对 GDM 有显著的风险，而 rs17173608 基因型不能预测 GDM 的风险[34]。

2.3 趋化素与动脉粥样硬化

趋化素在人主动脉周围和心外膜脂肪组织、内皮细胞（EC）、巨噬细胞、泡沫细胞和血管平滑肌细胞（VSMCs）中均有表达[35]。趋化素被广泛认为是一种促炎细胞因子，其在调节树突状细胞和自然杀伤细胞介导的炎症反应中起着重要作用。并且，脂肪因子触发巨噬细胞向炎症部位的迁移，也支持了趋化素的促炎作用。EC 的增殖、生成以及炎症反应会加重动脉粥样硬化的进程。Lachine 等[36]在对埃及 90 名没有冠状动脉疾病的 2 型糖尿病患者进行横断面研究时发现，血清趋化素可作为亚临床动脉粥样硬化的标志物，因此可用于早期发现 2 型糖尿病患者的大血管疾病。然而，Aydın 等[37]发现，血清趋化素水平并不是糖尿病前期和糖尿病亚临床期动脉粥样硬化的预测指标，但趋化素具有促进动脉粥样硬化的作用。两者研究结果虽不同，但都证实了趋化素的促炎作用。以往的研究均表明，血管周围组织分泌的趋化素与动脉粥样硬化程度呈正相关。一项波美拉尼亚健康研究的数据发现，在对代谢和炎症参数进行调整后趋化素与颈动脉内膜中层厚度、颈动脉斑块或颈动脉狭窄没有关联，但趋化素与踝臂指数之间存在显著的反比关系。这些结果表明，趋化素作为动脉粥样硬化风险较高标志的价值取决于受影响的动脉区域和疾病阶段[38]。

动物实验发现，高脂饮食喂养 Apo-E 敲除小鼠时，血清趋化素在第 4 周开始升高，8 周达到峰值，12 周开始下降。并且主动脉组织中趋化素水平与主动脉内膜增生具有正相关关系[39]。通过体外实验证明，趋化素一方面可诱导人冠状动脉内皮细胞黏附分子（ICAM-1）和 E-选择素（E-selectin）的表达，激活 MAPK 和 PI3K-Akt 信号通路，促使 EC 增殖[40]；另一方面，趋化素刺激细胞内 Ca2+浓度增加，激活单核细胞、巨噬细胞、未成熟树突状细胞和 ECs 中 NF-κB 和 MAPK 通路，诱导 EC 迁移[41]。研究发现，趋化素对基质金属蛋白（matrix metalloproteinases，MMPs）水平也有小分子调控作用，可诱导刺激 MMP-2、MMP-9 和 MMP-7 的生成，诱导血管生成[42-43]。另外，趋化素还能刺激抗原提呈细胞，促进其释放促炎的因素，如 IL-1β、IL-6、TNF-α 诱导内皮细胞的血管生成[44]，从而促进炎症反应，这与之前研究结果吻合。

相反的，研究发现趋化素可以通过从巨噬细胞释放的丝氨酸或半胱氨酸蛋白酶进行蛋白水解切割，从而产生趋化素衍生的肽。这些物质的消化可降低巨噬细胞上炎症介质的表达，抑制巨噬细胞的活化，并诱导抗炎 IL-10 的表达[45]。Yamawaki 等[46]研究发现，用趋化素预处理 EC，可显著抑制 NF-κB 的磷酸化，并抑制血管细胞黏附 VCAM-1 和 TNF-α 的表达，发挥抗炎作用。这种作用是通过刺激 Akt/eNOS 信号和 NO 的产生来抑制 NF-κB 和 p38 的激活而介导的。总的来说，趋化素在炎症和动脉粥样硬化之间形成了一个重要的联系，对炎症反应具有双向调节作用。

3 小结

趋化素是一种多功能蛋白，可通过受体介导多种信号通路以及反应物调节代谢性疾病的发生发展。在高糖状态下，趋化素一方面能通过受体调节糖脂代谢的稳态，另一方面又能维持机体的高血糖水平，促进胰岛素抵抗。在糖尿病患者中上调趋化素水平可特异性地降低肝脏对葡萄糖的摄取，但对于脂肪组织和骨骼肌却没有同等作用[24]。通过对趋化素的深入研究，进一步探索其在代谢性疾病发生发展中的调节机制，开发相关靶向药物，改善代谢性疾病的治疗效果有一定价值。目前人类血液中趋化素的循环浓度最初报道为 3 ～ 4.4 nmol/L[47]，然而，至今为止没有可以依赖的参考值范 围，因此迫切需要开发新的检测技术以提高趋化素检测的精密度。