氨基末端脑钠肽原在新生儿疾病中的研究进展

赵钰玮

(安徽省儿童医院新生儿科，安徽 合肥 230000)

利钠肽家族主要包括心房利钠肽(atria natriuretic peptide，ANP)、脑利钠肽(B type natriuretic peptide，BNP)、C型利钠肽(C type natriuretic peptide，CNP)、D型利钠肽(Dendroaspis natriuretic peptide，DNP)和尿利钠肽(uronatriuretic peptide，UNP)等。不同类型利钠肽具有类似的环状结构，但是氨基端和羧基端氨基酸的组成以及尾链长短各不相同，因此具有不同的生理作用。BNP主要由心室的心肌细胞分泌，广泛存在于脑、脊髓以及心肺组织中，具有减少血管容量和心室负荷的作用。氨基末端脑钠肽原(N-terminal-proBNP，NT-proBNP)是无活性的BNP产物，血浆浓度高且稳定性好，其在临床检测应用中的优势逐渐凸显，目前发现NT-proBNP水平和新生儿多种疾病如心力衰竭、动脉导管未闭、呼吸窘迫综合征、慢性肺部病变等具有相关性，是协助诊断和评估新生儿期疾病的重要生物学指标。本文将对近年来NT-proBNP在新生儿疾病中的相关研究的最新进展进行综述。

1 NT-proBNP在新生儿心血管疾病中的研究

近年来NT-proBNP作为心血管疾病的生物学标志物越来越受到重视，在成人心脏疾病中NT-proBNP和急性冠脉综合征、心源性休克等关系密切，NT-proBNP在新生儿心血管疾病中的早期预测优势也逐渐凸显。研究表明，NT-proBNP水平与心脏功能分级呈正相关趋势，较准确反映左心室功能的变化，与左心室射血分数呈负相关趋势，NT-proBNP水平明显升高与心力衰竭的发生率密切相关，因此NT-proBNP在新生儿心力衰竭、先天性心脏病如动脉导管未闭合的诊断与评估中具有重要意义。

NT-proBNP因其在体内的高稳定性和高浓度被广泛应用于成人心力衰竭时，当NT-proBNP>900ng/L时心力衰竭的诊断准确率达到90%以上。新生儿发生心力衰竭时临床表现无特异性，容易和呼吸系统疾病相混淆，超声心动图仅仅提示心脏结构和心室功能，因此新生儿心力衰竭诊断困难。李茜等研究发现新生儿心力衰竭发生时NT-proBNP水平明显高于正常新生儿，在进行治疗后NT-proBNP水平明显下降，提示NT-proBNP水平与新生儿心力衰竭程度呈正相关，可能与心脏容量和压力超负荷时心脏保护代偿功能有关。国内陆桂宁提出婴幼儿心力衰竭时若NT-proBNP含量在300～400 ng/L时，其阴性预测率为90%，当NT-proBNP含量在500 ng/L时，其诊断心力衰竭的特异性和敏感性均较高，因此NT-proBNP检测对婴幼儿心力衰竭有重要的诊断价值，和成人的诊断截断点不同，目前推荐NT-proBNP >450ng/L作为婴幼儿心力衰竭的确诊指标。另外NT-proBNP对于新生儿窒息后心力衰竭的评估同样具有重要指导意义。李红丽等学者测定窒息后新生儿发生心力衰竭组的血浆NT-proBNP、肌钙蛋白I、乳酸脱氢酶、肌酸激酶同功酶水平明显高于无心力衰竭组，其中NT-proBNP是新生儿窒息后发生心力衰竭的独立危险因素，当截断值为13 181pg/mL时，诊断心力衰竭的灵敏度为90.20%，特异性为100%。

动脉导管未闭是新生儿常见的先天性心脏病之一，国外文献报道动脉导管未闭患儿的NT-proBNP水平在生后3天内即显著升高[1]。国内卢凯珊等学者以胎龄≤32周、48h内超声心动图确定存在动脉导管未闭的早产儿为研究对象，收集其生后3天及5 天血清NT-proBNP后发现血清NT-proBNP水平明显升高，且与患儿动脉导管管径、左房内径与主动脉根部内径比值呈正相关关系，表明体内NT-proBNP水平越高，动脉导管未闭患病率则越高，另外还发现生后3天血清NT-proBNP水平高于27 035pg/mL时预测动脉导管未闭的敏感度为92.3%，特异度为94.6%，生后5天血清 NT-proBNP水平高于6 411pg/mL时预测动脉导管未闭的敏感度为92.3%，特异度为92.9%。国外学者同样发现患动脉导管未闭极低出生体重儿生后7天NT-proBNP水平明显升高，且超声心动图各项参数和生后7天、14天和21天的NT-proBNP水平均具有相关性，提示NT-proBNP是早期预测动脉导管未闭的敏感生物学指标[2]。另外NT-proBNP也可以帮助预测早产儿动脉导管未闭的干预时机，及时使用吲哚美辛促进PDA的自发性闭合，国外研究发现联合使用内皮素-1和NT-proBNP可以协助判断早产儿动脉导管未闭的准确干预时机[3]。NT-proBNP还可以作为新生儿动脉导管未闭时检测药物疗效的指标，有研究提示患有动脉导管未闭的新生儿在使用口服布洛芬治疗3天和7天后闭合率明显升高，而NT-proBNP水平均明显降低，提示在进行治疗后NT-proBNP水平明显降低后可考虑予以药物停用或减量，避免药物过度使用[4]。近年来除检测血清NT-proBNP外，尿液NT-proBNP检测作为新型且无创的实验室方法，对于动脉导管未闭的诊断和评估具有同样的指导意义。Khan等[5]检测64名极低出生体重儿的尿液NT-proBNP水平发现出现动脉导管未闭的患儿NT-proBNP较正常新生儿明显升高，且动脉导管直径越大，患儿尿液NT-proBNP水平越高，经过治疗动脉导管闭合后尿液NT-proBNP水平与肌酐的比值明显降低。Czernik等[6]收集胎龄30周内的极低出生体重儿的尿液NT-proBNP，发现早产儿生后第14天尿液NT-proBNP对动脉导管未闭患儿的药物治疗同样具有预测价值。

2 NT-proBNP在新生儿呼吸系统疾病中的研究

呼吸困难是新生儿常见的肺部症状，可见于早产儿呼吸窘迫综合征、新生儿湿肺等，BNP具有排钠利尿、扩张血管的作用，同时能够抑制交感神经兴奋以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统，调节体液变化和细胞渗透压，NT-proBNP是无活性的BNP产物，可能参与肺部液体吸收过程。Markovic-Sovtic等[7]选取62名生后出现呼吸窘迫的足月儿检测NT-proBNP水平，发现NT-proBNP水平越高，呼吸窘迫也越严重，提示NT-proBNP水平与肺血流动力学功能变化相关，但此研究中NT-proBNP水平在患先天性心脏病组和单纯肺部疾病组未见明显统计学差异，因此并未证实NT-proBNP是区别心源性和肺源性呼吸困难的独立生物学指标。另外国内学者的研究发现NT-proBNP也能够帮助判断早产儿呼吸窘迫综合征患儿进行机械通气的治疗效果，为尽早拔除气管插管，早期撤除呼吸机提供依据，避免过度有创治疗[8]。在新生儿湿肺疾病中检测患儿血浆NT-proBNP，发现其水平较健康新生儿也明显升高，且生后24小时NT-proBNP水平同样与呼吸窘迫持续时间存在相关性，当NT-proBNP含量高于6 575pg/mL时，预测需要进行机械通气治疗的敏感度为85%，特异性为64%。但Kara等[9]检测43名新生儿湿肺患儿血浆NT-proBNP水平发现其水平较健康新生儿并无显著性差异，考虑可能和纳入患儿疾病治疗过程中使用利尿剂协助肺部液体吸收有一定关系。

新生儿持续性肺动脉高压是由于出生后发生各种病理性因素，导致肺血管压力持续升高，不能正常过渡到新生儿循环，当其压力值高于体循环压力时，将引起大量未氧合血经动脉导管右向左分流，从而引起低氧血症，即使吸入高浓度氧气也不能缓解新生儿紫绀。超声心动图诊断该疾病的重要检查方法，能够提供肺动脉压力的定量数据。目前通过监测BNP和NT-proBNP水平协助评估肺动脉压力也逐渐被推荐应用于临床中。在成人肺动脉高压疾病的相关研究中发现NT-proBNP可以用于协助评估肺动脉压力的轻重程度，并且提示NT-proBNP水平越高，肺动脉高压患者的死亡率越高。Cuna等[10]监测66名患有肺动脉高压相关的支气管肺发育不良极低出生体重儿的BNP水平，发现存活者体内的BNP水平明显高于死亡者，当BNP水平高于220pg/mL时对于肺动脉高压相关的支气管肺发育不良极低出生体重儿的死亡率达到90%的敏感性和65%的特异性。Montgomery等[11]监测支气管肺发育不良极低出生体重儿后同样发现肺动脉高压组的NT-proBNP水平明显升高。但国外也有学者报道监测32周早产儿的血浆BNP和NT-proBNP水平与同时间段内的超声心动图比较，发现体内两者水平和心脏左室收缩压均没有相关性，提示血浆BNP和NT-proBNP水平不一定能准确反映肺动脉压力程度[12]。

支气管肺发育不良是早产儿慢性肺部病变，常因不能脱离氧气而严重影响患儿生活质量。Joseph等[13]发现支气管肺发育不良早产儿的血浆NT-proBNP水平高于健康早产儿，且与呼吸困难的严重程度显著相关，在支气管肺发育不良患儿治疗好转后NT-proBNP则明显下降。Montaner等[14]检测胎龄32周内或体重1 500g内的早产儿生后48到72小时内的NT-proBNP水平，发现当NT-proBNP水平高于17 800pg/mL时发生支气管发育不良的风险高3.95倍。Sellmer等[15]同样证实NT-proBNP水平和支气管发育不良的发生有显著相关性，胎龄32周内的患儿如生后3天NT-proBNP水平明显升高，则发生BPD或死亡的风险高1.7倍。

目前国内外研究均提示NT-proBNP水平检测对于新生儿急慢呼吸障碍性疾病有一定诊断和评估价值，但相关研究仍较少，且部分呼吸系统疾病合并动脉导管未闭合、肺动脉高压等影响血流动力学变化的心血管疾病，有可能对NT-proBNP水平产生一定影响，因此NT-proBNP是否能作为新生儿呼吸障碍性疾病的早期诊断和疗效评估判断的独立生物学指标，仍需要更深一步的相关研究。

3 NT-proBNP在新生儿感染性疾病中的研究

新生儿败血症是新生儿期常见的感染性疾病，临床表现无特异性，实验室确诊指标血培养的检查周期较长，对指导疾病诊断和治疗的时效性差。动物实验研究中发现血浆BNP受到内毒素影响后其水平明显升高。Rudiger等[16]检测败血症或感染性休克患者体内的BNP和NT-proBNP变化，发现和心力衰竭患者一样，两者水平均明显升高，提示BNP和NT-proBNP水平和炎症感染均存在相关性。Varpula等[17]也发现重症感染患者体内NT-proBNP水平升高，且因重症感染死亡者体内NT-proBNP水平比存活者显著升高，并保持高水平持续至入院后72小时，提示 NT-proBNP可以作为预测严重感染患者成活率的有效生物学指标。在患败血症的儿童中检测NT-proBNP后发现和患感染性疾病的成人患者一样其水平明显升高，儿童败血症者体内血浆NT-proBNP水平明显高于健康儿童，但低于败血症合并心力衰竭的患儿的NT-proBNP水平[18]。因此NT-proBNP在儿童败血症的诊断和疗效评估中同样有重要指导意义，但目前生儿期的相关报道仍较少，尚需更多研究进一步证实NT-proBNP在新生儿败血症中的临床价值。

4 NT-proBNP在新生儿神经发育中的研究

避免新生儿神经发育后遗症的发生是新生儿医师努力的方向，多年来国内外学者一直积极寻找合适且准确的早期预测新生儿神经发育结局的生物学指标。El-Khuffash等[19]检测胎龄32周内极低出生体重儿体内肌钙蛋白和NT-proBNP水平，并随访至2岁行贝利智力测试评估患儿的神经发育结局，发现发生重度智力低下或死亡患儿体内肌钙蛋白和NT-proBNP水平均明显高于智力正常或智力轻中度低下的患儿，提示NT-proBNP和神经发育异常的严重程度存在相关性，对于预测早产儿远期神经发育有一定指导意义。德国学者Bührer等[20]选取967名胎龄30周内的早产儿进行尿液NT-proBNP和早产儿视网膜病变之间的相关性研究，发现患早产儿视网膜病变且需要治疗的早产儿生后14天和28天尿液NT-proBNP水平明显高于轻度早产儿视网膜病变的患儿，提示NT-proBNP和早产儿视网膜发育也存在相关性。但目前关于NT-proBNP在新生儿神经系统疾病中的相关研究尚少，NT-proBNP是否能作为新生儿神经后遗症的预测指标仍需要进一步深入研究。

综上所述，NT-proBNP对于新生儿心血管疾病，如心力衰竭和动脉导管未闭，以及新生儿呼吸系统疾病如早产儿呼吸窘迫综合征、新生儿湿肺和支气管肺发育不良，明确能够协助诊断、判断疾病的严重程度以及评估治疗效果。对于新生儿感染性疾病和远期神经发育的评估有一定临床指导价值，但仍需更多更深入的研究。NT-proBNP在体内稳定性好，浓度高，检测方法操作简单快捷，继续探讨NT-proBNP在新生儿危重症疾病中的诊疗意义，将有助于提高新生儿危重症疾病诊疗的时效性和准确性。