维生素A与免疫功能及儿童感染性疾病的研究

朱腾文，郑舒扬，周云军，陈 妍，孙钰玮

(牡丹江医学院附属红旗医院儿科，黑龙江 牡丹江 157000)

维生素A(vitamin A，VitA)是人体内重要的营养素，对维生素A的研究覆盖范围广泛，它是人体眼部感光物质的构成成分，人们最早发现它与疾病的关系也是从眼部疾病开始的，其后发现它与降低儿童疾病的死亡率相关。经过多年的临床及基础实验研究证实，VitA在人体免疫系统的分化、发育、成熟等多个方面都起着重要的作用。

VitA及其主要氧化代谢产物维甲酸可以参与细胞生成、提高免疫力、抵抗感染[1-2]。在人类胚胎时期，VitA参与免疫系统发育，影响血细胞生成。出生后，VitA参与机体固有和适应性免疫的形成与发展。由于VitA的缺乏是导致儿童感染性疾病发病和死亡的主要原因，因此近年来对于VitA在抗感染方面的作用得到广泛关注[3]。本文就VitA对免疫功能的影响及与感染性疾病的关系作一综述。

1 VitA的吸收与代谢

1.1 VitA的吸收

VitA是脂溶性维生素，必须由食物供给，是生命重要的营养素之一。VitA主要有两大来源，一是动物性食品，如动物肝脏、蛋黄、乳制品等；二是植物类食品，以VitA原的类胡萝卜素形式存在，在胡萝卜、红辣椒和其他深色蔬菜中含量较高，但较动物来源的VitA吸收能力低。

1.2 VitA的代谢

以酯的形式存在的VitA在小肠内受酶作用水解后，进入小肠上皮细胞重新被酯化，与乳糜微粒结合进入淋巴系统，主要被肝细胞摄取，再次酯化后储存于肝内星状细胞。在血液中，酯化后的VitA与血浆中的受体相结合，形成复合体运送至外周靶细胞，与细胞核膜上的特异性受体结合调节基因表达，从而发挥生物学作用。

2维生素A缺乏症的流行病学概况

VitA缺乏症是全球三大微量营养素缺乏症之一，全世界每年因为VitA缺乏造成的人员死亡达(100～200)万，每年有20万左右的0～4周岁儿童因为维生素A缺乏而死亡，50万学龄儿童因VitA缺乏而失明[4-5]。目前随着国民经济迅速发展，人民生活水平的提高，临床型VitA缺乏已较少见，但亚临床型VitA缺乏及可疑亚临床VitA缺乏仍占较高比例。

3 VitA与免疫

3.1 VitA与非特异性免疫

当外界病原体侵害机体时，非特异性免疫首当其冲。VitA参与非特异性免疫的多个环节，VitA的缺乏可引起多方面的免疫功能异常。

VitA缺乏可影响黏膜的机械屏障功能。上皮细胞之间紧密的连接及黏液的分泌，形成了抵抗细菌、病毒等病原体的天然物理屏障，病原体需要穿过强大的黏膜屏障才能引起感染，一旦上皮细胞屏障功能受损，将为病原体打开入侵的门户。VitA缺乏可导致糖蛋白形成减少，因糖蛋白含量的下降，引起腺体分泌功能下降、细胞角化过度及萎缩，使黏膜屏障功能减弱，导致感染发生。

VitA缺乏可影响黏膜的免疫屏障功能。国外一项研究发现，营养不良患儿发生的感染，大多数涉及呼吸道和胃肠道的黏膜组织，这些儿童的鼻腔清洗液中有很低的分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)水平，其中与VitA缺乏状态叠加的一些样本中sIgA水平会更低。该实验认为VitA通过参与sIgA二聚体转运蛋白合成，从而影响sIgA的分泌[6]。另有研究也认为，VitA可参与上皮细胞免疫球蛋白的生成，对局部黏膜的免疫功能产生影响[7]。VitA也可增强固有免疫细胞的功能。有研究发现维甲酸可提高上皮细胞和巨噬细胞中白细胞介素-6、人单核细胞趋化蛋白-1和粒细胞-巨细胞集落刺激因子的转录水平[8]。

综上所述，VitA可影响非特异性免疫的物理屏障功能、sIgA的分泌及固有免疫细胞的功能等，参与机体的非特异性免疫，降低发生感染性疾病的风险。

3.2 VitA与特异性免疫

VitA对特异性免疫的两大主要免疫细胞均可产生影响。VitA的主要氧化代谢产物维甲酸在T细胞的分化、功能、归巢及淋巴细胞的发育等方面发挥关键作用。Hori等于2003年发现Treg细胞在体内主要参与免疫耐受，头叉转录因子箱(forkhead box P3，Foxp3)是Treg细胞的主要转录因子。Van Yang-Hau等于2009年发现维生素A可以促进这一转录因子的扩增，上调Treg细胞水平。同时可通过增强调节T细胞平衡Th1和Th2的功能，维持免疫稳态。VitA通过其代谢产物维甲酸，诱导肠道T、B淋巴细胞归巢受体，使这些细胞运输到肠道或炎症组织中发挥功能，维持免疫和耐受之间的平衡。胚胎期子宫内的VitA是淋巴组织二次发育的决定因素[9]。

同时VitA还可以通过改变细胞因子表达周期，主要是通过调节核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)来调节细胞周期，使周期停滞，控制B细胞的增殖和发育[9-10]。

综上所述，VitA可参与固有免疫及适应性免疫反应，同时许多儿童常见感染性疾病在免疫方面与VitA相关。

4 VitA缺乏与感染性疾病

4.1 VitA缺乏与麻疹

麻疹是由麻疹病毒引起的传染性极强的儿童感染性疾病，在经济欠发达地区该病仍严重威胁儿童健康。WHO推荐连续口服大剂量VitA两剂可减少并发症。麻疹病毒可通过降低血清中VitA水平引起失明，因为VitA缺乏会引起角膜干燥，进而不能维持角膜的完整性[11]。

4.2 VitA缺乏与手足口病

手足口病是由肠道病毒引起的急性感染性疾病，多见于5岁以下儿童。相关研究结果表明，在手足口病患儿中，VitA水平低，可能影响患儿的固有免疫，同时使在适应性免疫中起作用的特异性抗体水平降低，从而影响手足口病患儿的免疫功能[12]。

4.3 VitA缺乏与反复呼吸道感染

反复呼吸道感染是儿科十分常见的感染性疾病。VitA的缺乏会引起黏蛋白合成减少，影响呼吸道上皮细胞完整性，同时影响免疫球蛋白合成，导致呼吸系统反复感染[13]。Qi等[14]对684例儿童的研究结果显示，VitA缺乏症的儿童更易患呼吸道感染性疾病，VitA缺乏是儿童患急性感染性疾病的重要因素之一。

4.4 VitA缺乏与诺如病毒肠炎

诺如病毒是导致儿童急性感染性腹泻的主要病原体之一。Lee等[15]通过实验研究证实，VitA可在体外及体内对小鼠诺如病毒起到抑制作用，通过VitA的氧化代谢产物维甲酸治疗可降低小鼠诺如病毒感染持久性，且在特定时间高浓度组较低浓度组的病毒拷贝数下降更明显。VitA可维持肠上皮细胞完整性，维甲酸可介导体内免疫因子识别和抑制诺如病毒，发挥抗病毒信号转导作用。

4.5 VitA缺乏与病毒性脑炎

病毒性脑炎是由多种病毒引起的颅内感染性疾病。2015年邓荆月等人的临床研究表明，病毒性脑炎急性期血浆VitA水平明显低于正常健康对照组，VitA可能通过抗感染和免疫调节作用，影响病毒性脑炎血液中VitA水平。

5结语

儿童在成长的各个时期，因免疫系统尚未发育成熟，常易罹患各种感染性疾病。VitA可参与机体免疫的多个环节，目前与一些感染性疾病也具有相关性，是否还与其他感染性疾病，如传染性单核细胞增多症等疾病具有相关性，以及临床上治疗时是否可以用VitA辅助治疗部分感染性疾病，都尚需进一步的临床及基础研究支持。目前我国VitA缺乏也十分普遍，进一步探究VitA与感染性疾病的关系及VitA辅助预防及治疗疾病，还需要临床大样本、多中心的研究，使儿童感染性疾病得到有效控制。