孤独症谱系障碍相关SPECT及PET研究进展

祁 纳，赵 军

(同济大学附属东方医院核医学科，上海 200123)

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)是一组以缺乏社交和互动、局限的活动与兴趣、重复刻板的行为模式为核心症状的精神类疾病，主要起病于儿童时期的神经发育阶段，目前认为发病原因主要涉及基因、环境以及免疫等因素[1]。根据智商评分及是否具有社交能力，ASD分为高功能与低功能2种亚型[2]。美国疾病防治与控制中心调查显示，2000—2018年美国儿童ASD发生率呈逐年增高趋势，2018年发病比例高达1/40[3]。国内目前尚无ASD发生率的全国流行病学调查报告，一项基于我国部分省市调查数据的Meta分析推测我国ASD发病率可能为0.13%～0.27%[4]。ASD患者常规影像学检查及生化检验常无阳性发现，目前主要依据临床表现及行为学量表得分进行诊断。

随着分子与功能影像学的发展，利用不同放射性示踪剂的核医学显像技术及多参数MR技术被用来研究ASD的神经学机制。作为分子核医学显像技术，SPECT和PET可通过探测不同放射性示踪剂分布研究大脑的血流灌注、葡萄糖代谢和蛋白质代谢。

1 脑血流灌注

SPECT、PET脑血流灌注显像常用放射性示踪剂可通过血脑屏障，并被脑组织摄取，且与脑血流量呈正比[5]。SARIKAYA等[6]利用SPECT脑血流灌注显像对比分析18例平均年龄为6.1岁的低功能ASD患者及与之年龄匹配的正常人，发现ASD组两侧额、颞、枕叶血流灌注下降。ZILBOVICIUS等[7]通过PET脑血流灌注显像发现ASD患者两侧颞叶血流灌注下降。RYU等[8]对23例平均年龄为4岁的ASD患儿行SPECT脑血流灌注显像，结果显示ASD患儿两侧颞叶、顶后小叶等区域血流灌注下降。研究[9]发现ASD患者存在持续的脑神经炎，伴发的脑组织水肿、血管收缩可能导致脑血流灌注下降。以上结果均显示ASD患者脑血流灌注下降区域常累及颞叶，提示颞叶血流灌注异常可能为ASD的内在神经学机制。

多项研究[10-12]发现ASD患者存在两侧大脑半球血流灌注不对称。MOUNTZ等[10]对6例平均年龄为13.7岁的高功能ASD患者及与之年龄匹配的7名正常人行SPECT脑血流灌注显像，发现ASD组两侧顶叶、颞叶血流灌注下降，且左侧较右侧更为显著。HASHIMOTO等[11]同样发现ASD患者左侧颞叶、顶叶的血流灌注下降较右侧显著。苏梅蕾等[12]对39例ASD患儿行SPECT脑血流灌注，结果显示脑血流下降区域主要位于两侧额叶、颞叶，且左侧低灌注区域显著大于右侧。左侧大脑半球为人类语言功能优势脑，其血流灌注受损可能导致ASD患者语言功能障碍。

ZILBOVICIUS等[13]发现3～4岁ASD患儿两侧额叶血流量低灌注，但3年后过低灌注恢复正常，认为ASD患儿两侧额叶低灌注可随年龄增长而恢复正常。程木华等[14]按照年龄将72例ASD患儿分为3组，同样发现3～6岁组两侧额叶血流灌注下降比例显著高于<3岁组及>6岁组，提出两侧额叶血流灌注下降仅属一过性；然而有纵向随访研究[15]发现ASD患者脑血流灌注随年龄增长而明显减少。不同研究之间缺乏同质性、试验样本量不够大及对照组之间的不匹配可能是造成结果差异的主要因素。

2 脑葡萄糖代谢

18F-FDG PET显像通过定量或半定量方式测量标准摄取值(standardized uptake value, SUV)来测定18F-FDG分布，进而研究脑葡萄糖代谢，是探讨神经系统退行性病变的常用影像学方法。CHUGANI等[16]对平均年龄4.9岁的低功能ASD患者行18F-FDG PET显像，发现其额叶、颞叶皮质及小脑半球18F-FDG代谢下降。SHARMA等[17]对平均年龄10.5岁的ASD患者行18F-FDG PET显像，结果显示其两侧额叶、颞叶、扣带回、基底神经节等区域均出现18F-FDG代谢下降。国内目前尚无采用18F-FDG观察ASD患者脑代谢的研究报道。脑18F-FDG PET显像是一种极其敏感的成像方法，年龄、智商高低、研究过程中是否处于静息状态、是否应用镇静剂等诸多因素均可影响其结果，使得不同研究之间结果不尽一致，然而多项研究结果显示额、颞叶为18F-FDG代谢下降最易受累区域。有学者[18]提出灵长动物大脑中存在与理解他人面部表情、情绪相关的区域，包括前额叶皮层、颞上回及杏仁核，通过这些脑区的生理活动，可迅速处理与他人的社交关系；ASD患者常可见额、颞叶18F-FDG代谢下降，可能是其缺乏社交与互动的临床症状的神经学机制之一。

除评估基线水平糖代谢外，部分学者对治疗前后ASD患者进行18F-FDG PET显像。有学者[17]对32例接受自体骨髓单核细胞治疗后ASD患者进行18F-FDG，发现两侧额叶、小脑、杏仁核、海马、海马旁回和颞叶中部摄取增加，推测免疫调节作用可能改善受损神经元的氧合功能，使之前功能低下神经元对18F-FDG的吸收增加。PARK等[19]发现，刺激ASD患者双侧伏隔核后，其临床表现及大脑葡萄糖代谢均有显著改善。有报道[20]经氟西汀治疗后的ASD患者前扣带回、内侧颞叶和眶额区18F-FDG代谢增高，且代谢变化与焦虑和强迫性行为减少相关。上述研究表明，脑葡萄糖代谢下降是ASD最基本的生理改变之一，18F-FDG PET显像可作为评价ASD疗效的客观指标。

3 脑蛋白质代谢及神经递质受体分布

随着多种靶向分子探针的问世，有关神经系统蛋白质代谢的分子影像学研究逐渐增加。SPECT与PET可作为非侵入性方式量化神经系统蛋白(如受体、转运体和酶)密度差异、评估神经递质释放和占用情况以及测量药物靶点的相互作用。

3.1 蛋白质合成 基础研究[21]显示，ASD患者语言相关脑区蛋白质合成增加。SHANDAL等[22]对8例低功能ASD患儿及与之年龄、智商匹配的8名对照者行1-11C-L-亮氨酸PET显像，发现ASD组与语言相关的左侧颞中回、颞下回脑区蛋白质合成率增高，并与Gilliam孤独症评分量表的孤独症指数得分显著相关；ASD组左侧大脑半球蛋白质合成低于右侧，验证了ASD患者存在语言优势半脑生理功能异常。

3.2 多巴胺(dopamine, DA) DA是参与调节包括情感奖励、社会动机等生理功能的儿茶酚胺类神经递质。DA显像包括DA递质显像、DA受体显像及DA转运体(dopamine transporter, DAT)显像。6-18F-氟-L-多巴(6-18F-fluora-L-dopa,18F-DOPA)是DA前体，通过多巴脱羧酶脱羧后形成DA类似物，可反映DA合成、运输及储存情况。受试者年龄、智商不同可能导致研究结果不同。ERNST等[23]对14例ASD患儿及与之年龄、性别匹配的10名健康儿童行18F-DOPA PET显像，发现ASD组前额叶皮质DA分布下降，推测前额叶皮质DA功能降低可能导致ASD患者认知障碍。而NAKAMURA等[24]以DAT PET显像观察20例成年ASD患者及与之智商、年龄匹配的10名健康人，发现ASD组前额叶皮质DAT分布增加。霍健等[25]对10例ASD患儿及健康对照者行DAT PET显像，结果显示ASD组两侧纹状体DAT分布显著高于对照组，认为ASD儿童存在脑内DA功能亢进。

3.3 γ氨基丁酸(gamma-amino-butyric acid， GABA)受体 GABA多分布于大脑皮层及边缘系统，主要分为A型与B型2种亚型，A型受体主要与中枢抑制有关，B型受体介导慢的中枢抑制过程。有证据[26]表明，谷氨酸和GABA神经传递之间失衡是形成ASD的原因之一，尤其GABA传递缺陷导致的大脑过度兴奋是ASD症状的神经学基础。

细胞遗传学研究[27]显示ASD患者15号染色体有关编码GABA A型受体基因出现异常。MORI等[28]通过123I-碘代马西尼(123I-iomazenil,123I-IMZ)SPECT显像发现ASD患儿两侧额叶皮层GABA A型受体减少。有学者[29]利用11C-Ro15-4513 PET显像发现成年ASD高功能患者边缘系统伏隔核、杏仁核、海马GABA A型受体较正常对照组下降。边缘系统参与调节个体记忆、情绪以及与种系生存关联的行为动机[30]，边缘系统GABA受体分布减少是导致ASD患者核心症状的原因之一。上述研究结果表明，SPECT和PET靶向分子探针显像对阐明特定基因异常所致神经递质受体分布异常具有重要潜力。

GABA B型受体激动剂可减少ASD动物模型的重复限制行为[2]。14例尸检研究[31]结果显示ASD患者大脑多个区域GABA B型受体减少。由于缺乏合适的放射性示踪剂，目前尚未见ASD相关GABA B型受体的SPECT或PET显像研究报道。

3.4 代谢性谷氨酸5受体(metabotropic glutamate receptor 5, mGluR5) 有学者[32]指出，mGluR5可能在ASD中发挥重要作用，但其机制尚不明确。Shank3基因缺陷是ASD遗传学中最重要的发现之一。由于缺乏合适的放射性示踪剂，有关神经系统mGluR5分布的SPECT及PET研究甚少。

CAI等[33]发现Shank3基因完全敲除的小鼠出现明显ASD行为；对其行3-18F-5-(3-吡啶乙基乙腈)苯腈(3-18F-fluoro-5-[(pyridin-3-yl)-ethynyl]benzonitrile,18F-FPEB)PET扫描，发现ASD小鼠海马、丘脑和杏仁核中mGluR5水平升高，与免疫印迹法检测mGluR5蛋白结果一致, 表明18F-FPEB能可视化观察小鼠大脑中的mGluR5分布。WONG等[34]报道，18F-FPEB在人体试验中具有良好的安全性、有效性及可重复性，其脑区分布与文献报道的代谢性谷氨酸受体分布一致，提示未来18F-FPEB可作为研究大脑mGluR5分布的靶向分子探针。

4 小结

ASD患者脑血流灌注、葡萄糖代谢、蛋白质代谢、神经受体分布与正常人存在差异，可能与其行为学改变相关。相关研究之间存在异质性，导致结果不尽相同。未来应着重扩大样本量，并根据年龄、智力水平、治疗措施对研究对象进行亚型分组以及纵向随访，在影像学研究的同时采集患者行为学量表、生化检查结果，以进一步探索ASD发病机制，为临床诊断及治疗提供理论基础。近年来多模态成像已成为神经影像学研究热点。MRI具有良好软组织分辨率，可通过多参数成像获得脑灰质体积、脑白质纤维束完整性、脑代谢产物、静息或任务态脑功能等诸多信息；而PET/MR一体机在神经系统成像中具有无可比拟的优势。未来应结合多种成像模式进一步揭示ASD的神经生物学机制，为临床诊治提供影像学依据。