有机定位效应在药物合成中的应用

2020-01-12朱佑敏陆珊珊林灵军

化工设计通讯 2020年8期

朱佑敏，陆珊珊，林灵军

（浙江美诺华药物化学有限公司，浙江绍兴 312369)

苯环上的氢元素性质本质上是一致的，替代一元取代物也是唯一不变的。但是，在亲电取代期间，后续的基团会表现出三种情况，即对位、间位和邻位情况。结合实践经验可以发现，三个不同位置被取代，最终所产生的结果也是不尽相同的，多数情况下第二个取代基进入的位置，是一元取代苯上基团起到决定性作用导致，而这种取代行为即是定位效应。综合分析药物合成中有机定位效应应用情况，有助于提升药物合成水平，推动我国制药工程更高层次发展。

1 定位效应的作用

根据相关实验结果证明，依据定位效应将较为常见的基团细化两个部分，即邻位和对位定位基，以及间位定位基。一般情况下，邻位和对位定位属于推电子基团范畴，伴随着苯环邻位和对位电子数量的逐步增加，促使亲电取代反应进一步加快，并且对苯环产生活化作用。间位定位是吸电子基团，促使苯环产生钝化反应，由于电子云密度特性，加快亲电取代反应速度[1]。

就定位效应的原理来看，准确预测三种取代物，二元取代苯环可以形成两个取代基，进入到定位效应的位置后，第三个取代基位置需要结合现有取代基动态调整。两个取代基定位效应有冲突，依据相应规律来确定。首先，活化基团定位能力强化，如果与钝化基团能力差异较大，依照顺序排列是NH2、OH，OR、NHCOR，苯基、甲基，最后是间位定位基。如果两个基团均属于钝化基团，按照钝化能力较强的顺序来确定。如果两个基团均处于间位下，中间位置不可避免受到影响和限制，只有特殊情况下会出现取代问题[2]。

定位效应的作用鲜明，一方面是预测反应的产物，另一方面是明确指出合成路线，提升药物合成效率，最大程度上规避过程有分离可能性。

2 药物合成中有机定位效应的应用

药物合成过程中，需要依据相应定律进行展开，部分药物合成中会经过卤化、取代、氧化、复合多个环节，过程较为繁琐、复杂，所产生的化学反应进行中脱离不开定位效应的影响。因此，在药物合成中一个必须要贯彻执行的因素则是定位效应，彼此之间的关系十分紧密。如苯环在氯甲苯酸合成过程中，两个取代基在苯环对位位置，羧基位置反而在间位，在化学反应中考虑到烷基的定位效应，要求首要一点是替换苯烷基为甲苯，然后进一步卤化反应，取代一氯代物，在氧化反应后转变为羧基[3]。

在药物合成过程中，如何有效提升定位效应作用，应进一步深化研究分析。以氨基水杨酸钠药物为例，在具体药物合成期间，离不开定位效应辅助药物合成[4]。具体过程中，甲苯属于原料，借助硫酸和浓硝酸进行共热处理，获得硝基甲苯，与烟硫酸产生化学反应，获得2-甲基-5-硝基苯磺酸，进一步同NaOH发生化学反应，获得2-甲基-5-硝基苯磺酸钠，加热后获得2-甲基-5-硝基苯酚钠，CH3I发生化学反应，获得2-甲基-5-硝基苯甲醚，进一步与酸性高锰酸钾发生化学反应，被其氧化成2-甲氧基-4-硝基苯甲酸，与Fe和HCl发生化学反应，获得了2-甲氧基-4-氨基苯甲酸，同HI发生化学反应，可以产生2-羟基-4-氨基苯甲酸，最后环节是同NaHCO3发生化学反应，获得的物质即是氨基水杨酸钠。

在药物合成期间，应该深入研究药物合成路线，同时明确定位效应在其中所起到的重要作用和影响。发烟硫酸和硝基甲苯在产生化学反应期间，进入到二甲基无硝基苯磺酸的阶段，可以发现一个特殊现象，即两个硝基代替了苯环上原本的甲基[5]。究其根本，是由于苯环甲基的邻对位定位基，而从本质上来看，磺酸基和硝基则属于间位定位基，硝基取代甲基对位早就在药物合成前就已经实现。故此磺酸基没有选择的上邻位，而硝基凭借着间位定位基的特性，开始在甲基两侧任意选择。由此看来，通过上述分析得到一个结论，药物合成过程中磺酸基代替了甲基的邻位位置[6]。

在药物β-受体阻断剂塞利洛尔药物合成过程中，氨基苯乙醚和N的作用，形成了N-酰化物，促使氨基的邻、对位定位效应大大降低，但是反作用于氨基邻位空间位组，后面的化学反应是在酚羟基邻位发生。如果付-克反应先进行，N-酰基反应后产生，那么表明酚羟基、氨基邻位可以同时发生乙酰化反应，但是生成的物质成分较为复杂。

在美沙拉嗪药物合成过程中，以水杨酸作为原料合成，融入硝基进行还原反应。合成期间，水杨酸苯环确定位置上反应，然后硝化反应后形成，本质上可以将其看作是亲电取代反应。在经过反应后，硝酸会形成一定的产物和杂质，入侵苯环，同离子分离后，进一步同硝基充分融合。需要注意的是，硝基合成反应，最终到达的位置很大程度上取决于氧酸产物特性，从定位角度来系统分析，全面掌握药物合成过程。

在喹诺酮类药物合成过程，3-氯-4-氯苯胺作为重要的中间体，在具体合成中定位效应的发挥，基于氯原子实现，根据具体情况在氯的对位上将硝基引入其中。在这个过程中，反应条件控制不当，不可避免地导致硝基进入到其他位置，产生异构体。化学反应形成的异构体，后续环节中却难以有效去除，这些杂质产物如果进入人体后，即便药物可以起到治疗作用，但同时也会产生一定毒副作用。因此，在药物合成过程中要加强质量控制，明确统一的标准严格把控全过程，充分发挥定位效应减少杂质产生，对于药物合成制造质量的提升具有重要作用。

药物合成过程较为复杂，受到诸多因素影响定位效应在其中占据重要地位，息息相关，很大程度上影响着最终的药品质量，如果忽视定位效应，药物合成则缺少了可靠的保障。但是，不可避免地偶尔出现定位基取代中存在偏差问题，产生有害效应，而定位效应则有效弥补这一问题，提升药物合成效果。

另外，结合上述问题分析，发现定位取代反应对药物生产品质会产生较大的影响，加深定位效应认知，合理运用发挥，可以大大提升药物生产率，为药物纯度进一步提升做出贡献。药物合成过程中有多种路线可供选择，但只有发挥定位效应，保证路线选择契合实际情况，综合考量药物反应多种影响因素，才能最大程度上提升药物合成效率，为药品质量提供保障。