老年衰弱与IL-6基因多态性

杨 艳 李雪琼 沈 芸

目前全球人口结构快速向老龄化转变，根据联合国2019年人口统计，当前的老年人数量为7.03亿，估计到2050年达到15亿人[1]。随着老龄问题的增加及对老年健康的日趋重视，老年衰弱在老年医学领域研究中占有重要地位。

衰弱是一种老年综合征，目前没有统一的定义，核心是机体的多个器官系统生理储备降低和对应激源的抵抗力下降，增加失能、跌倒、住院、死亡等不良事件的发生[2]。Fried[3]等人创立的衰弱表型量表被广泛应用，具备体重下降、疲乏、低体力活动、步速减慢、握力降低五项中的三项即可诊断。老年衰弱的发病机制包括了慢性炎症、肌肉骨骼退化、代谢紊乱、内分泌改变等方面，而社会应激、共病、抑郁、认知障碍等是重要的危险因素。白细胞介素-6(IL-6)是重要的炎性细胞生成因子，可作为衰弱的重要预测指标及标志物，在其发生、发展过程中起到重要作用[4]。IL-6基因位于第7号染色体，包含5个外显子和4个内含子，当前基因多态性的研究主要是启动子区域的单核苷酸基因多态性(SNP)：-597G/A(rs1800797)、-572G/C(rs1800796)、-174G/C(rs1800795)、-373AnTn,可通过对基因转录、表达的强弱进行调控，影响IL-6表达水平，对人群疾病易感性产生差异。本文将阐述IL-6基因多态性在衰弱的发病机制及相关危险因素的影响，探寻两者之间的关系，为老年衰弱的有效防治及后续的临床研究提供科学依据。

1. IL-6基因多态性与衰弱的发病机制

1.1 慢性炎症 慢性炎症是一种长期的低度的炎症反应状态，被普遍认为是衰弱的关键发病机制[4]。IL-6水平可反应慢性炎症程度，通过氧化应激、细胞周期阻滞、细胞凋亡等途径直接或间接诱导细胞衰老，损伤机体的多个组织、系统及器官，从而引发衰弱。我国老年人群中发现IL-6水平在衰弱人群中可增加2～3倍，可使老年人的握力、步态速及身体机能下降，随着机体内的IL-6水平不断升高,衰弱的发生频率也在显著增加,并增加了衰弱不良反应事件的风险[5]。近年有国内外在对IL-6的临床研究中发现，IL-6-572G/C中GG基因型与血清IL-6水平呈显著负相关，CC基因型携带者IL-6水平明显高于GG或GC基因型的携带者，而在-174G/C和-597G/A的G等位基因携带者中血浆IL-6水平明显相对较高[6～9]。IL-6基因启动子区的多态性可能导致转录和表达的不同个体间差异，调控机体内IL-6的表达水平，进而影响整个机体慢性炎症的水平，参与衰弱的发生。

1.2 肌肉骨骼系统 随着年龄增长，老年人运动系统的改变最明显，容易出现肌肉容积减少及骨质疏松，使老年人出现体重减轻、易疲倦、步速逐渐减慢等，最终导致衰弱。李凌[10]等人对老年衰弱与肌肉功能进行研究，结果发现肌肉功能与衰弱呈负相关，肌肉功能评分低的老年人更易发生衰弱，而通过锻炼增强老年人肌肉力量可有效改善衰弱的发生及进展。IL-6升高可影响机体血清蛋白水平、身体质量、全身骨骼骨量、肌肉力量等，引起肌肉消耗增加及骨骼肌密度和质量下降。在评估锻炼对衰弱及炎症因子影响的研究中，IL-6-174G/C多态性中携带GG基因型的老年人较携带CC、CG基因型的老年人有更快的步态速度，运动后身体机能改善更明显，其不仅与老年人的肌肉力量相关，而且可作为一项老年人运动获益更大的标志[11]。一项对Medline、EMBASE、Ageline、科学核心网等8个数据库的文献评价研究中也得出相同结果，认为IL-6-174(GG)基因型改善了对运动干预的功能适应，并能更好地保护机体免受意外残疾的影响，如果老年人具有与肌肉骨骼功能或炎症相关的特定等位基因，则他们在运动或体育锻炼后可能具有更好的功能结局[12]。

此外，在为期4年的老年人随访中发现，骨质疏松症显著增加衰弱的发生，为2.5倍，和肌肉减少症同时存在时可增加至5.8倍，且增加了跌倒、失能风险及死亡率等不良事件[13]。IL-6参与成骨细胞和破骨细胞的功能调控，可抑制成骨细胞的成骨及诱导破骨细胞分化作用，加速骨吸收。一项纳入十二项研究的荟萃分析，发现IL-6-174G/C的G等位基因与骨质疏松易感性相关，而C基因携带者的骨质疏松风险降低[14]。在老年衰弱发病率的性别比较中，女性高于男性的重要原因可能是女性绝经后雌激素水平明显下降，出现骨密度降低、骨量减少而引起骨质疏松，可能导致IL-6基因的异常表达。国内研究发现，-572G/C的G等位基因增加了绝经后女性骨质疏松的发生率，骨骼力量的降低将限制老年人的日常躯体活动、行动迟缓，而这些又会加剧肌肉减少、机体失能的速度，是构成衰弱的重要组分[15]。

1.3 代谢紊乱 老年衰弱与代谢紊乱，特别是与高糖环境密切相关，随着越来越多老年人伴随代谢失调，其疾病并发症也带来更大挑战，衰弱是其中之一，胰岛素抵抗是其中的主要机制。一项3.5年的随访前瞻性队列研究报告了胰岛素抵抗与衰弱之间呈正相关，HOMA胰岛素抵抗(HOMA-IR)指数与疲劳、体重减轻和低握力显著相关，增加衰弱的发病风险[16]。IL-6可通过影响胰岛素信号传导、抑制胰岛素分泌而诱发胰岛素抵抗，除此之外，代谢紊乱也是一种慢性的低度炎症状态，其临床发病与种族、遗传因素等密切相关，有关IL-6基因多态性在高血脂、高血糖、高血压等代谢综合征(MS)各组分相关疾病的临床报道较常见。一项横断面研究结果提示IL-6水平与胰岛素抵抗呈正相关，IL-6-174G/C的C基因携带者胰岛素抵抗风险增加，与MS的发生显著相关，且血清CC型的IL-6水平升高明显[17]。在我国宁夏人群中发还发现了-572G/C位点CG、GG基因型与其他炎症因子有交互作用，可增加MS的患病风险[18]，且启动区的多态性与我国老年人群高血糖、糖尿病也密切相关[19，20]。IL-6基因多态性与代谢紊乱特别是胰岛素抵抗存在着相关性，这可能为我们提供预防胰岛素抵抗代谢紊乱的治疗靶点，通过减轻胰岛素抵抗，为预防及改善老年人衰弱提供帮助。

1.4 性激素、胰岛素样生长因子-1水平改变 在衰弱发生、发展过程中，内分泌系统功能逐渐减退，激素水平的变化在其中起到重要作用，性激素及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平降低最显著。性激素与IGF-1是骨骼肌代谢所必需的，在维持肌肉质量和强度、防止细胞凋亡和氧化应激中起积极作用，特别是老年人的睾酮、雌激素水平降低可导致肌容积减少和肌力下降。在调查IGF-1、雌激素和雄激素与衰弱之间的关系研究中，结果发现对于以上激素，缺乏的人比没有缺乏的人更易发生衰弱，血清IGF-1、硫酸去氢表雄酮(DHEAS)水平的降低伴随着IL-6升高，激素水平改变可引起炎性因子过度表达，反过来循环中的促炎因子也可累及内分泌系统导致IGF-I、DHEAS等减少[5，21]。IL-6-174G/C多态性与激素水平是相关的，研究发现C基因携带者与血清睾丸激素水平降低有关,与基因型CG携带者相比，CC纯合子具有较低的胰岛素样IGF-1水平[21，22]。IL-6基因多态性影响多种激素水平改变导致广泛的内分泌功能障碍，可能加速衰弱发生及发展。

2. IL-6基因多态性与衰弱的危险因素

2.1 社会负性应激 从老年人群的社会结构方面看，失去伴侣陪伴的老年人发生衰弱的风险更高。离婚或者丧偶的老人一般多为独居，与外界的联系较少，心理上会有失落感，可能造成心理上衰弱，情绪低落可引起摄食及活动减少，又可引起身体上衰弱，负性生活事件会加剧机体炎症反应，往往出现较高水平的IL-6[23]。一项研究发现，丧亲者的IL-6水平高于有伴侣陪伴的老人，同时发现IL-6-174G纯合子、-572C等位基因携带者的平均IL-6水平明显增高，认为携带以上几种基因型的人群是高危人群[24]，社会负性应激反应导致循环炎症水平升高更明显，引起衰弱的发生。

2.2 多病共存 多病共存不仅是衰弱重要的危险因素，而且躯体共患病的数量越多衰弱风险越高，其中心血管系统疾病(CVD)与衰弱发生独立相关[25]。CVD患者中衰弱率大约是普通社区人群的3倍，老年心血管病患者的不良预后进一步加速衰弱的进展。IL-6在血管发生和重构中发挥着多重功能，可通过增强黏附分子的释放来促进血管硬化的发生或发展，也可以刺激血管活性物质的释放，是造成心血管疾病发生和进展的重要因素。研究表明IL-6相关基因组多态性可用作几种心血管疾病的遗传标记，IL-6-572C/G、-174G/C多态性与动脉粥样硬化、高血压、脑梗死、冠心病等心血管疾病密切相关，其中-572C/G中G等位基因、-174G/C中C等位基因增加其患病风险,加速衰弱的发展进程[26～28]。

2.3 抑郁 抑郁是老年人衰弱的重要影响因子，其重要性我们从衰弱表型评估量表中也可见，抑郁量表是衰弱评定的一个项目[3]。一项2167名抑郁症患者的荟萃分析中，衰弱的患病率为40.40%，抑郁症患者的衰弱概率增加了约4倍[29]。炎症因子可能与抑郁症发病机理有关，“炎性假说”也被提出，更多的研究证据证实慢性炎症是老年人抑郁和衰弱的发病机制，其中认为炎症过程促进大脑神经系统的变化，从而导致一些人易发生老年抑郁，白介素IL-6是重要的炎症因子[30]。遗传学研究发现IL-6基因是抑郁发生的重要易感基因，IL-6-174G/C纯合G等位基因的个体表现出抑郁症状增加，还会影响抗抑郁治疗结果,而且G基因型的携带者比CC基因型的患者更难得到缓解，加重情绪低落、疲乏及躯体功能障碍等症状，引起衰弱的发生[31，32]。

2.4 认知障碍 认知障碍也可以出现衰弱的表现，因此有认知性衰弱的表述，其是衰弱常见的诱因。身体衰弱与60%的认知障碍风险有关，低认知功能人群发生衰弱的风险显著增加，且认知功能障碍的存在增加衰弱对老年人不良临床结局的预测效果[33]。在IL-6多态性与老年痴呆相关的研究中，发现-572G/C和-174G/C的C等位基因均与认知障碍特别是老年痴呆风险增加相关，在突触可塑性、长期强化神经发生和记忆巩固中起到关键作用，随着认知障碍的恶化，机体衰弱也逐渐加重[34，35]。

综上所述，我们可以看到IL-6基因多态性对衰弱的众多发病机制和影响因素均有重要影响。从基因水平阐述衰弱的发生机理及预测疾病转归也是目前的大势，当前研究多在启动子区域，而且应考虑到基因的地域、民族差异，未来需要我们在老年衰弱与IL-6基因多态性的相关性分析上有更多直接地研究，进一步为群体IL-6遗传学研究和老年衰弱关联性提供数据，也有助于从基因水平阐明各人群在衰弱机制上的差异，对衰弱的防治具有重要意义。