TRPM7与肿瘤最新进展

赵洪侠 李发恩 王利沙

作者单位：潍坊护理职业学院 医学基础部 261041

瞬时受体电位(TRP)通道是由6个跨膜结构域的亚基组装而成的四聚体，可通透单价阳离子、二价阳离子，与磷脂酰肌醇信号转导通路相关。TRP家族至少有20名成员，但他们的确切功能在很大程度上仍不为人知。根据序列同源性，TRP家族可分为短、长和类似于osm-9的TRP通道三个亚家族，分别为TRPCx(short)、TRPVx(osm-9-like或vanilloid)和TRPMx(long或melastatin)。三个亚科中最明显的片段位于羧基末端，而最保守的区域位于S6区域，可能与门控有关[1]。TRPM亚家族有8名成员，分为4组。TRPM家族成员在维持细胞的特定生理功能中起关键作用，且与人类疾病密切相关[2]。家族中一个有趣的成员是TRPM7，它是第一个具有激酶活性的通道，激酶可以调节通道功能。作为TRPM家族中最具代表性的一员，TRPM7的功能复杂而多样，参与细胞的多种正常功能的进行，尤其是参与多种肿瘤的发生发展，本文就近年来TRPM7与各种肿瘤的研究进展做一综述。

1. TRPM7的结构和功能

TRPM7基因跨越15号染色体上的39个外显子(15q21.2,NCBI基因ID 54822)，其全长mRNA编码1865个氨基酸蛋白。与TRP通道家族的其他成员类似，TRPM7单体被认为是四聚体，由四个TRPM7亚基组成，每个亚基的S5-pore-S6形成一个袢环，在四聚体中四个袢环形成一个疏水性功能性孔道，协助细胞感受或者应对外界刺激[3]。体外实验表明[4]，TRPM7的1548～1576残基对单体相互作用和激酶活性至关重要。此外[4]，TRPM7定点突变的结果表明，1553～1562残基对激酶活性至关重要，而1563～1570残基对二聚体的组装至关重要，有趣的是，TRPM6的交换片段(残基1711～1740)可以替代TRPM7的交换片段，提示可以形成功能性的TRPM7/TRPM6激酶异二聚体。

研究表明[5～8]，TRPM7在多种细胞过程中发挥重要作用，包括生存、增殖、分化、生长和迁移。在大多数被研究的细胞类型中，TRPM7表达的沉默会损害这些生物学事件，这表明TRPM7的一个关键需求。相反，TRPM7在缺氧神经元和脐静脉血管内皮细胞中促进细胞死亡[9，10]，提示TRPM7在这些细胞类型中具有抗生存作用。已有研究表明，沉默TRPM7对人微血管内皮细胞(HMEC)和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的生长和迁移的相反作用部分与ERK不同的磷酸化状态有关[10～12]。这一证据说明了TRPM7通道的功能作用在不同的细胞类型中有所不同，这可能取决于分子环境。

2. TRPM7蛋白的表达和调控

TRPM7基因及其核心功能域在人类、小鼠、大鼠、斑马鱼等多种脊椎动物中高度保守。TRPM7广泛地在所有脊椎动物组织中高表达[13]。据报道[6～8，14，15]，TRPM7在膀胱癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌中过表达，抑制TRPM7可诱导膀胱癌细胞凋亡。TRPM7激酶可以调控通道的活性，胞外游离的Mg2+、Ca2+也能够调节TRPM7通道活性。Mg2+-ATP对细胞内TRPM7的抑制与胞内ATP浓度没有关系，Mg2+-ATP的类似物：Mg2+-ATPγs、Mg2+-GTP等可抑制TRPM7电流。

3. TRPM7电生理功能

TRPM7是目前研究较多的一种非选择性二价阳离子通道，其对钙镁离子通透性较高，在没有二价阳离子的情况下也对单价阳离子通透。TRPM7对胞内Mg2+、Ca2+、Zn2+稳态起重要作用，对Ca2+、Mg2+优先通透。除了各种各样的二价阳离子，TRPM7通道还可以渗透到一价离子，特别是H+。电生理学研究表明，TRPM7介导的负电位小电流由Mg2+和Ca2+等二价离子介导，而TRPM7介导的正电位大电流则由K+等一价离子介导[16～19]。TRPM7不仅是离子通道,它也是一个典型的蛋白激酶家族中的一员叫α-kinases，TRPM7作为蛋白激酶被广泛认为是细胞内传导信号的信号分子，其激酶的结构域能够将自身或者底物磷酸化。

4. TRPM7与肿瘤

越来越多的证据表明，TRPM7通道在多种人类恶性肿瘤中发挥作用。TRPM7是卵巢癌细胞生长、迁移和侵袭所必需的[7]，TRPM7沉默可降低Akt、Src和p38的磷酸化水平，增加卵巢癌细胞丝状肌动蛋白和局灶性黏附数量，它通过调节多种信号转导通路和局灶性粘连的形成。研究者表明[20]，TRPM7过表达可促进卵巢癌细胞的增殖、侵袭和转移，而且通过后期的实验也证实了这一结论，减少TRPM7能够显著抑制卵巢癌细胞增殖和集落形成，由此说明TRPM7或许能够作为一个新型的药物靶点来应用于卵巢癌的治疗。最新研究结果表明[21]，TRPM7通过与钙相关的PI3K/AKT致癌信号通路促进卵巢癌上皮间质转化，这也为TRPM7作为一个新型的药物靶点提供依据。

TRPM7减少可通过ERK1/2通路抑制膀胱癌细胞的活性从而诱导细胞凋亡[8]，研究结果提示TRPM7与MAPK信号通路密切相关。此外，建立使用膀胱癌细胞移植的NOD/SCID小鼠模型，发现TRPM7在体内蛋白活性和mRNA转录的降低延缓了肿瘤的生长。这一结果也提示出TRPM7可能通过干扰膀胱癌细胞的增殖、运动和凋亡而参与膀胱癌的肿瘤发生。

Su Fei等[22]研究得出TRPM7缺乏可通过调节上皮-间质转化来抑制人类大肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭。TRPM7的下调在体外触发G0/G1期细胞周期停滞，减少S期，促进细胞凋亡。研究结果表明，TRPM7有助于细胞增殖、存活、细胞周期进展、迁移和侵袭。

然而，在癌细胞中介导TRPM7的各种细胞效应的信号通路和机制仍有待确定。我们推测，异常表达的TRPM7及其调控的Mg2+和Ca2+稳态调节表皮生长因子(EGF)或其他丝分裂诱导的信号通路。这些导致信号传导介质和核事件的扰动，导致癌细胞不受控制的增殖、存活、生长和侵袭。到目前为止，实验证据表明TRPM7通道激酶在癌症的多个特征中，包括不受控制的细胞周期进展、生存、增殖、迁移、侵袭和上皮-间质转化。TRPM7通道激酶感知细胞内和微环境中物理和化学变化的能力如何有助于肿瘤的形成，这将是一个非常有趣的问题。同样重要的是TRPM7通道激酶在体内癌变的多步骤过程中的机制作用，如肿瘤的发生、生长、侵袭和转移。

5.展望

目前的研究显示多种癌细胞中TRPM7都过表达，TRPM7与多种肿瘤的发生发展都相关，由此我们相信在未来，TRPM7可作为相关肿瘤的分子标记物来对肿瘤进行诊断和评估肿瘤的预后。在未来也可以用不同的方法阻断或者下调TRPM7，使肿瘤细胞停滞在其生长周期或者使肿瘤细胞凋亡，因此特异阻断TRPM7可作为新型的肿瘤治疗靶点。但是目前的实验多来自体外，在体内阻断TRPM7具体会是什么情况还有待科学家们的进一步实验研究，我们拭目以待，相信随着科学的进展以及对TRPM7更深层次的研究能够得到治疗肿瘤的新途径。