心血管外科术后急性肾损伤的诊疗进展

2020-01-11侯克龙李静穆心苇

中国心血管杂志 2020年1期

侯克龙李静穆心苇

210006 南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)重症医学科

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是一种以肾脏排泄功能迅速丧失为特征的临床综合征，通常以氮代谢的最终产物(尿素和肌酐)累积、尿量减少或两者兼有来诊断。急性透析质量控制倡议组织(ADQI)第20次国际共识会议提出了心血管外科手术相关性急性肾损伤(cardiac and vascular surgery-associated acute kidney injury，CVS-AKI)的概念[1]，表明了心脏和大血管手术后并发AKI对患者预后的严重危害性。研究表明，尽管CVS-AKI的发生率高达20%～70%[1]，但如何有效地防治CVS-AKI目前仍不明确。本文主要对CVS-AKI的早期诊断、预防及治疗的研究新进展予以综述。

1 早期诊断

AKI的诊断标准主要依据血肌酐和尿量，但血肌酐有滞后性等缺点导致无法早期识别AKI，故早期诊断AKI的辅助工具愈显重要。

1.1 新型生物标记物

肾损伤分子1(kidney injury molecule 1，KIM-1)是肾脏近曲小管上皮细胞的一种跨膜糖蛋白，参与肾脏组织的损伤和修复过程。Elmedany等[2]发现，相对于中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-related lipid delivery proteins，NGAL)而言，KIM-1评估缺血性肾损伤的特异性更高[ROC曲线下面积(AUC)：0.725比0.710]，并且将KIM-1与NGAL、尿沉渣评分联合起来预测心脏术后AKI的准确性更高(AUC：0.906)。

另外一个AKI新型标记物是铁调素调节蛋白(hemojuvelin，HJV)。心脏手术中体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)的滤器装置可破坏红细胞导致一定程度的溶血，释放出大量的游离血红蛋白和还原性铁，后者可通过Fenton型Haber-Weiss反应产生羟基自由基进而引起肾功能损害[3]。当血浆中铁超载引起AKI时，HJV-铁调素-铁转运蛋白通路高度表达进而导致HJV分泌增多。研究表明，HJV(肌酐校正)在预测心脏手术后AKI(KDIGO 2期、3期)方面优于NGAL(AUC：0.784比0.694)[3]。Wang等[4]发现，将HJV与KIM-1、临床风险评分(Lianos评分)联合能更有效地预测CVS-AKI的发生(AUC：0.931，95%CI：0.846～0.977，P<0.001)，并且有助于制定临床治疗方案，如何时启动肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)等。

此外，有学者认为组织金属蛋白酶抑制剂2(tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP-2)和胰岛素样生长因子结合蛋白7(insulin-like growth factor binding protein 7，IGFBP-7)是早期预测AKI的指标[5]，但这两个指标在心血管手术围术期升高的最早时间段尚不明确。Cummings等[5]从心脏手术麻醉开始测量TIMP-2和IGFBP-7直至术后第3天(共8个时间点)，发现[TIMP-2]·[IGFBP-7]有两次峰值，时间点分别在手术进行中及术后6 h，并且在这两个时间点之间的最高值能有效预测术后AKI(KDIGO 2期和3期)的发生(最佳截断值0.3时AUC=0.82，敏感度和特异度均为100%)。最近一项回顾性研究发现，术前尿酸水平升高对体外循环心脏术后AKI有较好的预测价值(最佳截断值：355.5 μmol/L，AUC=0.935，敏感度95.5%，特异度81.2%)[6]。

1.2 肾脏超声

肾阻力指数(renal resistive index，RRI)是表示肾内动脉阻抗程度的常用指标，可通过彩色多普勒超声定位到肾叶间动脉或弓状动脉测得，计算公式=(收缩期最大速度-舒张期最小速度)/收缩期最大速度[7]。Wu等[7]通过测量62例急性A型主动脉夹层患者术后48 h内RRI，发现RRI能早期有效地预测持续性AKI的发生(最佳截断值：0.725，AUC=0.918，敏感度94.7%，特异度72.1%)。虽然通过测量RRI预测CVS-AKI具有无创、简便、迅速及可操作性强等优点，但年龄、心率、血管顺应性、平均动脉压、腹内压及操作者水平等众多因素也会影响RRI的准确性。

2 预防

接受心脏大血管手术的患者应采取多种药物和非药物策略来预防术后AKI，并且尽量避免一些已证实无效或可能有害的预防措施[1]。

2.1 药物性策略

他汀类药物具有多效性及抗炎作用，能预防造影剂相关AKI的发生，但获益对象多是高危非心脏手术患者，有学者认为术前使用他汀类药物对心脏手术患者无益甚至有害[8]。一项目前规模最大、最全面的荟萃分析纳入了35篇随机对照研究的8 200例心脏与非心脏手术患者，结果发现术前使用他汀类药物治疗增加了心脏手术后AKI的发生率(RR=1.15，95%CI：1.00～1.31，P=0.05)及住院病死率(OR=3.71，95%CI：1.03～13.34，P=0.04)，而且也不能预防非心脏手术后心肌梗死[8]。

右美托咪定是一种选择性α2肾上腺素能受体激动剂，除广泛应用于围术期的麻醉和镇痛外，还具有抗炎、利尿及稳定血流动力学等作用，并能通过抑制血管收缩以改善肾脏血流、减少肾素和精氨酸加压素释放以增加肾小球滤过率、抗炎以缓解缺血再灌注损伤等作用保护肾脏功能[9]。虽然右美托咪定有希望成为降低心脏手术后AKI风险的预防措施，但其还未形成定论，而且其使用的最佳剂量、时机、安全性及有效性目前仍不明确。一项纳入10篇随机对照研究共计1 575例成年心脏手术患者的荟萃分析发现，右美托咪定降低了术后AKI的发生率，但未降低术后死亡率、机械通气时间及ICU住院时间和住院时间[9]。

很多药物预防策略(如碳酸氢钠、利钠肽及右美托咪定等)能改善肾脏灌注、减少肾耗氧量及减轻炎症损伤等，但这些措施之间的疗效对比目前尚未证实[10]。一项纳入63篇研究19 520例心脏手术患者的网络荟萃分析首次对比了10种预防心脏术后AKI的药物有效性，这些药物分别是右美托咪定、左西孟旦、类固醇、小剂量及大剂量促红细胞生成素、N-乙酰半胱氨酸、碳酸氢钠、他汀类药物、利钠肽及非诺多泮，结果发现利钠肽、非诺多泮、右美托咪定、小剂量促红细胞生成素及左西孟旦能降低心脏术后AKI风险，其中利钠肽的疗效最好(OR：0.24，95%CI：0.16～0.34)，特别是对于AKI高危患者[10]。

2.2 非药物性策略

CPB是CVS-AKI的主要危险因素之一，有研究表明术中CPB时间越长对患者肾功能损害越明显[11]。非体外循环下冠状动脉旁路移植术(off-pump coronary bypass grafting，OPCAB)自问世30余年以来，已有115篇随机对照研究、超过60篇荟萃分析对比了CPB下冠状动脉旁路移植术和OPCAB对患者的影响。根据目前研究显示，OPCAB有益于更好的短期临床结局(如30/60/90 d病死率、术后AKI的发生率、呼吸系统并发症及需要再手术治疗的出血发生率等)，特别是在高龄、女性、低左室射血分数、神经系统疾病高风险及终末期器官功能衰竭等患者中获益更大，然而OPCAB却不能改善患者的长期临床结局(如5/10年生存率)[11]。

远端缺血预处理(distal ischemic preconditioning，RIPC)是一种提前让组织反复短暂缺血性发作以在持续性缺血损伤中保护脏器功能的措施，但RIPC能否有效预防CVS-AKI仍不明确。Zarbock等[12]发现，RIPC能降低心脏手术高危患者90 d肾脏危害事件发生率(持续性肾功能衰竭、病死率及需要RRT)，并促进AKI患者的肾功能恢复。但Meybohm等[13]开展的一项多中心、前瞻性随机对照研究，纳入了1 403例成年心脏手术患者，结果发现RIPC并不能降低1年全因死亡、术中心肌梗死、卒中、AKI及术后神经认知功能障碍的发生。

3 治疗

3.1 容量管理

低血容量引起肾脏灌注不足可导致CVS-AKI，但补液过多引起容量过负荷亦会增加心脏术后AKI的发生率[14]。Li等[15]发现，心血管手术后早期(48 h内)维持容量负平衡可降低AKI发生率、术后病死率、ICU住院时间和RRT的需求，所以充分评估及监测容量状态在保护肾脏功能中至关重要，可改善高风险患者的临床预后。一项研究通过在线调查欧洲18个国家共106家心脏外科手术监护室围术期的液体管理，发现平衡晶体液仍是首选液体(CPB开始时占51.5%，术中占74%)，其次是人工合成胶体或白蛋白(CPB开始时占36%，术中占26%)[16]。理论上胶体液能产生更高张力以维持循环稳定，但常用的羟乙基淀粉和人血白蛋白存在肾功能损害的倾向[14]。Datzmann等[17]发现，CABG术后患者使用6%羟乙基淀粉130/0.4相对于晶体液虽未增加病死率、AKI发生率及RRT的需求，但增加了凝血功能损害风险。

3.2 利尿剂

髓袢利尿剂是心脏手术围术期减轻容量负荷的常用药物，并能通过改善肾血流、减少肾髓质耗氧量及减轻肾脏静脉淤血等作用保护肾功能[14]。Fakhari等[18]发现，CPB下心脏手术患者术中及术后早期使用呋塞米有利于维持尿量、肾小球滤过率和血肌酐正常。然而，有研究表明呋塞米不能降低心脏术后AKI发生率，因此目前指南不建议单独使用髓袢利尿剂来预防心脏术后患者的AKI[14]。一项多中心随机对照研究表明，呋塞米并未降低ICU患者严重AKI的比例(43.2%比37.1%，P=0.6)、促进肾脏功能恢复(29.7%比42.9%，P=0.3)或减少RRT的需求(27.0%比28.6%，P=0.8)，反而增加了电解质异常等不良事件的发生[19]。

3.3 左西孟旦

左西孟旦是一种能改善左心室收缩功能的钙离子增敏剂，现已有超过60个国家使用左西孟旦来防治心脏术后低心排血量综合征，一项多中心、随机、双盲、对照试验评估了左西孟旦的有效性和安全性，共纳入882例左室射血分数小于35%的CPB下心脏手术患者，干预组为手术前开始输注左西孟旦(第1小时内剂量0.2 μg·kg-1·min-1，随后23 h为0.1μg·kg-1·min-1)，结果发现预防性使用左西孟旦能降低心脏术后低心排血量综合征的发病率(18.2%比25.7%，P=0.007)，并且未增加短期复合终点(死亡、RRT的需求、围术期心肌梗死及使用心脏机械辅助装置)的发生[20]。

3.4 RRT

RRT的最佳启动时机仍是有争议的话题。纳入231例ICU患者的ELIAN研究发现，早期RRT能降低RRT时间、ICU住院时间及90 d全因病死率，并有利于肾功能恢复[21]。而另一项纳入690例ICU患者的AKIKI研究发现，早期RRT并不能降低患者60 d全因病死率[22]。两项研究结果相互矛盾，可能与早期启动的定义不同有关，前者是指AKI 2期(KDIGO标准)8 h内且NGAL≥150 ng/ml，后者是指AKI 3期(KDIGO标准)6 h内，另外，这两项研究均未证实早期启动RRT获益人群是哪些。Barbar等[23]开展了一项前瞻性随机对照试验以证明感染性休克患者能否从早期启动RRT中获益，研究纳入488例严重AKI感染性休克患者，发现早期组(达到RIFLE标准failure以后12 h内启动RRT)与延迟组(达到RIFLE标准failure以后观察48 h，肾功能未好转启动RRT)相比，并未降低90 d病死率(58%比54%，P=0.38)。一项纳入1 479例心脏手术患者的荟萃分析发现，早期行RRT(特别是术后AKI发生24 h内)能降低28 d病死率、ICU住院时间及RRT时间[24]。

应用生物标记物指导AKI患者启动RRT治疗也许是未来研究的方向。一项纳入15 928例危重患者的荟萃分析发现，NGAL、白细胞介素18、胱抑素C、TIMP-2及IGFBP-7能有效指导何时启动RRT，其中NGAL的预测价值最高(AUC=0.755，95%CI：0.706～0.803)[25]。Lumlertgul等[26]也首次使用速尿激发试验(furosemide challenge test，FST)识别肾功能恶化的患者，并认为将FST与NGAL联合起来也许能成为指导AKI患者启动RRT的有效指标。

3.5 其他治疗

间充质干细胞(mesenchymal stem cell，MSC)是一种具有自我复制和多向分化能力的干细胞，可在特定条件下转变成为其他构成人体组织或器官的细胞[27]。Swaminathan等[27]将MSC应用于156例心脏术后AKI患者，虽然研究结果显示MSC并未降低肾脏功能恢复时间和30 d全因病死率，但其也是一种新的尝试。