新型口服抗凝药在经导管主动脉瓣膜植入术中应用的研究进展

张明 刘德敏 崔炜

050000 石家庄，河北医科大学第二医院 河北省心脑血管病研究所 心内一科

心脏外科瓣膜置换术后通常需要口服华法林进行抗凝治疗以预防血栓栓塞事件的发生，但是对于经导管主动脉瓣膜植入术(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)后目前主张以抗血小板治疗为主，抗凝治疗尤其是新型口服抗凝药(novel oral anticoagulants，NOACs)在TAVI后应用较少。RE-ALIGN是第一个比较NOACs与华法林在植入机械心脏瓣膜患者中有效性的随机对照研究。该研究显示达比加群在预防机械心脏瓣膜患者发生血栓栓塞并发症的效果不如华法林，且与更多出血事件相关。因此，达比加群和其他NOACs不应用于植入机械心脏瓣膜的患者[1-3]。那么对于植入生物心脏瓣膜的患者又该如何预防血栓栓塞并发症呢？2017 年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会(ESC/EACTS)指南推荐TAVI后3～6个月内可使用双重抗血小板治疗，3～6个月后对于因其他原因无须抗凝治疗的患者，可长期使用单一抗血小板治疗(Ⅱa级证据，c级推荐)[2]。2017年美国心脏协会/美国心脏病学会(AHA/ACC)更新了2014年关于心脏瓣膜病患者管理指南，其中最新提到，在出血风险较低的患者中，TAVI后应用维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA)使INR达到2.5的抗凝治疗至少持续3个月可能是合理的[3]。虽然最新的指南并没有推荐NOACs在TAVI后的应用，但对于TAVI常合并的一些并发症，尤其是亚临床瓣膜血栓形成、心房颤动(atrial fibrillation，AF)、脑卒中等易发生血栓栓塞事件的并发症，NOACs在其预防和治疗作用中似乎不断地显示出独特的优势。因此，在2017年ACC关于成人经TAVI主动脉瓣狭窄管理的专家共识中也提到，华法林或NOACs可应用于在TAVI合并其他适应证的抗血栓治疗[4]。我们以新型口服抗凝药及经导管主动脉瓣膜植入术为关键词，检索了Pubmed、Atypon、Ovid Technologies， Inc、Elsevier Science、ClinicalKey、Springer等相关文献68篇试图更多地了解NOACs在TAVI后应用的有效性及安全性的研究进展。

1 在亚临床瓣膜血栓形成患者中的应用

近些年，TAVI术后生物瓣膜血栓形成，尤其是亚临床瓣膜血栓形成越来越受到人们的关注，因为它可能进一步出现进展，并最终导致心力衰竭和全身性血栓栓塞。生物瓣膜是由猪的心脏瓣膜或牛的心包膜制成，TAVI后在生物瓣膜内皮化完成之前可能出现瓣膜血栓形成[5]。与超声心动图相比，高分辨率计算机断层扫描对于瓣膜血栓形成的检出似乎更加敏感，通过它探测到的瓣膜运动减低，常常提示亚临床瓣膜血栓形成，这在TAVI或经手术主动脉瓣膜植入术(surgical aortic valve Implantation，SAVI)患者植入的生物瓣膜上均有所发现[6-8]。De Marchena等[9]对4个TAVI后瓣压差增加，但通过经胸或经食管超声心动图并未发现可见的瓣膜血栓形成的患者进行了生物瓣膜病理活检，结果发现其中3个患者至少有2个生物瓣叶存在血栓。尽管TAVI后引起明显临床症状的瓣膜血栓形成很罕见，但据报道亚临床瓣膜血栓形成的发生率可以达到10%～15%，即瓣膜运动减低可出现在10%～15%的TAVI后的患者中，与不接受华法林抗凝治疗的TAVI患者相比，接受华法林抗凝治疗则很少出现瓣膜运动减低。并且在接受华法林抗凝治疗后，瓣膜运动减低可以恢复正常[10]。虽然瓣膜血栓形成和瓣膜运动减低发生率较高，但并不推荐对所有患者进行常规抗凝治疗，因为绝大多数存在多个合并症的高龄患者，其出血风险可能是很高的[11-12]。

最新的指南[2]推荐TAVI后，运用阿司匹林单一抗血小板或双重抗血小板治疗3～6个月，3～6个月后运用阿司匹林长期维持治疗。但是如果我们将亚临床瓣膜血栓形成作为终点事件，那么阿司匹林单一抗血小板或双重抗血小板治疗可能无法完全预防亚临床瓣膜血栓形成。值得一提的是，抗凝治疗对于大部分亚临床瓣膜血栓形成的患者是有效的[6， 13-15]。Chakravaty等[16]报道TAVI后抗凝治疗(VKA或NOACs)3个月与所有患者的瓣膜运动恢复正常相关。Sondergaard等[17]关于亚临床瓣叶血栓形成的自然演变过程对生物主动脉瓣膜运动影响的研究发现，亚临床瓣膜血栓在TAVI及SAVI后较常见，它可能逐渐进展为瓣膜变薄，甚至更严重的瓣膜运动减低。这一现象在瓣膜置换术后通过多种干预措施可能会继续进展或者消失。抗凝治疗可能对瓣膜变薄的进展有保护作用，但瓣膜变薄也可以在没有抗凝治疗的情况下消失。Chakravarty等[16]对890例完成TAVR或SAVR中位随访时间为83 d的患者进行高分辨率计算机断层扫描，其中有224(25%)例患者在TAVR或SAVR后接受了抗凝治疗[117(52%)华法林；107(48%)NOACs]。接受抗凝治疗的患者瓣膜运动减低的发生率(4%)均低于接受双抗(15%)、单抗(16%)、或者没有接受抗凝治疗(15%)的患者。并且接受华法林抗凝治疗的患者瓣膜运动减低的发生率(4%)与NOACs(3%)相当，无统计学差异。因此他们得出结论，亚临床瓣膜血栓形成常发生在生物主动脉瓣膜上，且更多见于TAVI后。运用华法林或NOACs抗凝治疗，而不是双重抗血小板治疗，对亚临床瓣叶血栓形成的预防和治疗是有效的。且这是第一次发现NOACs在预防和治疗生物主动脉瓣膜的亚临床瓣膜血栓是有效的。

2 合并AF患者中的应用

在TAVI患者中， AF的发生率很高。从PARTNER试验中的32.9%[18]到CoreValve高风险研究中的46.8%[19]。 SOURCE XT主动脉生物瓣膜前瞻性多中心登记处报告了在2 706例患者中，36.5%的患者TAVI前即存在AF，术后新发AF占7.2%[20]。这显然增加了TAVI后血栓形成事件的长期风险。最近的一项荟萃分析指出，计划接受TAVI治疗的患者AF的发生率为33.4%，TAVI后新发AF的发生率为17.5%。 虽然AF非常常见，但短期内预先存在的AF并不增加TAVI后脑卒中的发生率，而长期则显著增加全因死亡率和心血管死亡率。相比之下，新发AF并未影响TAVI后的死亡风险，但在短期内则显著增加脑卒中风险[21]。性别，肾功能衰竭和AF是TAVI成功后最有效的死亡预测因子[22]。研究发现只有30%的TAVI后新发AF患者出院后接受了抗凝治疗，与他们相比，没有接受抗凝治疗的新发AF患者住院期间和1年内发生不良临床事件的发生率更高[23-24]。在非瓣膜性AF患者中，已经证实NOACs比华法林更具有优势[25]。阿哌沙班在预防非瓣膜性AF患者脑卒中和血栓栓塞事件方面优于华法林，出血事件发生率显著降低，12个月死亡率降低[25]。根据 CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分，AF患者TAVI后有很高的血栓栓塞事件和出血事件发生风险。那么NOACs对既往存在AF及TAVI后新发AF患者的预后会产生什么影响呢？Geis等[26]对1 300例TAVI后合并AF的患者进行抗凝治疗，其中154例使用单一NOACs抗凝治疗，172例使用单一华法林抗凝治疗。他们发现对于TAVI后合并有抗凝指征的并发症，尤其是合并AF时，没有联合抗血小板治疗的单一NOACs抗凝治疗也可能是有效和安全的治疗方案，而且NOACs抗凝治疗的有效性和安全性与华法林相比没有明显的统计学差异。一项纳入617例TAVI后的患者(其中345例为窦性心律，272例为AF)的一项前瞻性研究。这617例患者在TAVI前停用华法林7 d或NOACs 2 d，改为阿司匹林100 mg/d，或给予负荷剂量的阿司匹林500 mg直到完成手术；TAVI后对预先存在AF的272例患者继续抗血小板治疗4周，同时在术后48 h开始抗凝治疗，这其中131例选择了华法林，141例选择了阿哌沙班进行抗凝治疗，而另外345例窦性心律患者长期维持阿司匹林抗血小板治疗。通过30 d和12个月的随访研究，他们发现与TAVI后窦性心律的患者相比，合并AF的患者预后更差；与使用华法林抗凝治疗相比，使用阿哌沙班达到VARC-2标准中指定的安全终点事件(全因死亡率，脑卒中，危及生命的出血，急性肾损伤，冠状动脉阻塞，主要血管并发症)的患者更少。由此他们得出结论，对于TAVI后合并AF的患者12个月内，使用阿哌沙班要优于华法林。上述研究虽然只是一个大型的单中心研究，但它是第一个证明NOACs在TAVI术后合并AF患者中的应用是安全有效的。

3 预防脑卒中的应用

脑卒中是TAVI后最常见的并发症，与死亡率增加有关。通过磁共振弥散加权显像发现TAVI后患者脑缺血性病变的发生率高达68%～84%[27]。这些病变大多数是没有临床症状的，潜在的导致缺血发生的原因包括：血流动力学不稳定，生物瓣膜插入时的快速心室起搏，主动脉夹层，新发AF或者栓子。生物瓣膜功能不全被定义为瓣压差升高≥10 mmHg，或瓣压差≥20 mmHg，它是脑卒中或短暂性脑缺血发作潜在的危险因素[10， 28]。研究报道应用抗凝药物而不是阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板药物，可以减少生物瓣膜功能不全的发生。为了预防脑卒中的发生，需要在TAVI术前、术中、术后进行抗血栓治疗[28]。对于TAVI后传统的抗血小板治疗方案的合理性越来越受到人们的质疑，尤其是在计划进行TAVI的患者存在抗凝治疗指征时，如合并AF。甚至有有一些小型探索性研究表明，TAVI后额外的氯吡格雷仅影响出血而非缺血性并发症[29]。与TAVI后非AF患者进行抗血小板治疗相比，对TAVI后合并AF患者进行抗凝治疗并不增加出血、脑卒中或短暂性脑缺血发作的风险。因此对于大多数这样的患者而言，需要口服抗凝药物来预防脑卒中和系统性血栓栓塞的发生。但是目前尚缺乏NOACs在预防脑卒中应用的临床资料，需要更多的临床试验来帮助人们了解NOACs对于预防脑卒中的效果及风险。

4 展望

NOACs如阿哌沙班，利伐沙班和依度沙班等为TAVI后抗凝治疗提供了新的选择。与VKA相比，NOACs起效迅速，其安全性和有效性良好，这使得它们在血栓栓塞事件的预防和治疗中，成为了具有吸引力的治疗选择。目前正在进行的三项大型前瞻性随机对照试验旨在研究NOACs在房颤患者和TAVI后窦性心律患者中应用的安全性和有效性：主动脉瓣狭窄患者TAVI后的抗血栓策略(ATLANTIS)[30]；比较TAVI后基于利伐沙班与基于抗血小板抗血栓策略的临床结局的全球性研究(GALILEO)[31]；依度沙班对TAVI后AF患者临床结局的影响(ENVISAGE TAVI AF)[32]。在ATLANTIS，ENVISAGE TAVI AF或GALILEO中，对于在TAVI术后新发AF，按照NOACs治疗AF的剂量进行研究。在GALILEO中，对于窦性心律而无NOACs既定适应证的患者，运用利伐沙班10 mg每日一次，与低剂量阿司匹林联合使用90 d，同标准治疗组相比，以探讨该方案预防早期、持续性血栓形成事件的疗效和可接受的安全性(出血)等问题。在ENVISAGE中，将探讨依度沙班60 mg 1次/d的使用剂量(或根据剂量调整标准使用30 mg 1次/d)。 在ATLANTIS中，无论患者是否存在AF，给予所有患者相同剂量的阿哌沙班。我们要想知道在TAVI后哪种抗血栓治疗策略更好，NOACs或VKA或与抗血小板联合治疗？相信未来以上3个临床研究的结果可能会给我们更好的答案。

5 结语

虽然目前NOACs在TAVI后患者的临床应用相对较少，缺乏大型的多中心随机对照试验，其安全性和有效性尚不能确定，但部分研究结果仍显示出其在TAVI后预防血栓栓塞事件、全因死亡率和出血风险等方面较传统抗凝药物的优越性，表现出了巨大的潜在应用前景，相信在不久的将来，NOACs在TAVI后抗血栓治疗中将会占有独特的地位。

利益冲突：无