新型冠状病毒肺炎治疗联合用药潜在药品不良反应分析*

2020-01-11路文柯何元媛张子雨萨日娜

中国药业 2020年7期

杨勇，张灵，姚敏，沈浩，路文柯，何元媛，张子雨，萨日娜，孟敏

（1.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部，四川成都610072；2.四川省资阳市人民医院药学部，四川资阳641300；3.电子科技大学医学院，四川成都610054；4.北京中医药大学，北京100105；5.甘肃省人民医院药剂科，甘肃兰州730000）

为应对2019年12月以来暴发的新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）疫情，国家卫生健康委员会（简称国家卫健委）陆续出台了多项防控措施[1]。2020年3月4日，国家卫健委又与国家中医药管理局联合发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[2]（以下简称《诊疗方案》）。在此，针对常见治疗方案，结合武汉方舱医院和定点抗疫医院的临床药学实践，分析其中防疫所用治疗药物的相互作用，阐述潜在的药品不良反应，明确药学监护要点，为临床药师和医师提供参考，保障患者用药安全。现报道如下。

1 资料与方法

选择《诊疗方案》药物治疗品种推荐、武汉方舱医院和定点抗疫医院常用的36个药品品种。依据药品说明书、丁香园用药助手、《新编药物学》中的药品信息，检索中国知网、维普、万方、Micromedex数据库及UpToDate临床顾问等药品信息；结合临床药学实践经验，对《诊疗方案》推荐的抗病毒药物和中药的相互作用、注意事项进行分析，并提出药学监护重点内容；对武汉方舱医院和抗新冠肺炎疫情定点医院使用的36个药品进行匹配联用分析，对应其相互作用及不良反应，分析药品的药学监护重点内容。

2 结果

2.1 抗新型冠状病毒西药的相互作用及药学监护

2.1.1 磷酸氯喹

不良反应：可引起眼部、胃肠道、血液系统和神经系统不良反应，常见头晕、头痛、恶心、呕吐、腹泻、各种皮疹等，严重不良反应少见。长期使用可引起神经肌病、视网膜病变。氯喹可引起QT间期延长，通过CYP3A4代谢，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏者会发生溶血[3]。

常见药物相互作用：与氯丙嗪合用易加重肝脏损害；通过CYP3A4和CYP2D6代谢，并可导致Q-T间隔，为了避免两方面的影响，尽量不与克拉霉素和伏立康唑联用[4]，与可导致Q-T间隔延长的药物莫西沙西等慎联用；与肝素或青霉胺合用可增加出血机会；洋地黄化后应用本品易引起心脏传导阻滞，不推荐与洋地黄类合用；可增加环孢素和地高辛血药浓度。

药学监护要点：监测腹泻等常见不良反应，提高用药依从性；监测血常规、心电图；监测畏光、色视受损、视力下降等不良反应。

2.1.2 阿比多尔

常见不良反应：多为消化道反应。

常见药物相互作用：根据药品说明书、临床研究和病例对照研究[5-6]，尚未发现与阿比多尔发生相互作用的药物，且病例研究中观察到很多病例同时使用了抗菌药物治疗，也未见明显相互作用。

药学监护要点：监测恶心、呕吐、腹泻等消化道不良反应，必要时对症处理；监测患者血清转氨酶水平；监测心率。

2.1.3 α-干扰素

常见不良反应：恶心、呕吐、头晕、发热等。

常见药物相互作用：据报道，雾化吸入和静脉注射的不良反应发生率相当；生物学活性剂量下对雾化吸入给药耐受性良好；未见明确的药物相互作用[7-9]。

药学监护要点：重点监测恶心、呕吐、头晕、发热等不良反应。

2.1.4 利巴韦林

不良反应：以全身性及给药部位各种反应为主，如疲乏、发热、体质量降低；胃肠系统疾病，如恶心、呕吐、腹泻；血液及淋巴系统不良事件报告例数较多，如贫血、血小板减少症、中性粒细胞及白细胞计数降低、血红蛋白降低[10]。

常见药物相互作用：可能导致去羟肌苷介导的线粒体毒性风险增加，导致致命或非致命的乳酸性酸中毒、致命肝衰竭、周围神经病变或胰腺炎；与拉米夫定同用，毒性相加；与齐多夫定同用，可降低后者疗效、导致肝功能失代偿、增加血液毒性风险；可增加硫唑嘌呤引起的骨髓毒性风险；与扎西他滨、司他夫定合用可导致致命性和非致命性乳酸性酸中毒；可抑制华法林作用。

药学监护要点[10-11]：重点监测血常规；监测血糖和电解质水平；监测血清淀粉酶和血清脂肪酶、尿酸水平；关注腹泻、呕吐等消化系统不良反应。

2.1.5 洛匹那韦/利托那韦

常见不良反应：基于FAERS数据库的分析显示，常见不良反应主要有胎儿异常（28%）、胃肠系统损害（15%）、全身性损害（14%）、肝胆系统损害（9%）、代谢和营养障碍（9%）；合并用药可能增加不良反应发生风险[12]。

常见药物相互作用：为肝药酶P450同工酶CYP3A的抑制剂，可导致很多经此酶系代谢的药物浓度升高，引起严重和/或致命不良事件，如羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂阿托伐他汀，α-肾上腺素受体拮抗剂阿夫唑嗪，抗组胺药阿司咪唑、特非那定，麦角衍生物麦角新碱、二氢麦角胺，胃肠动力药西沙比利，精神抑制药匹莫齐特，5-磷酸二酯酶（PDE5）酶抑制剂西地那非，镇静催眠药咪达唑仑、三唑仑；还可能影响很多药物的血药浓度，应根据本药的血药浓度调整药物剂量，如华法林，抗菌药物克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑，免疫抑制剂环孢素、他克莫司，抗结核药利福平，抗惊厥药卡马西平等。

药学监护要点：监测血糖、血脂水平；监测肝功能；进食时服用增加吸收的药物；监测恶心、呕吐、腹泻等常见消化道不良反应。

2.1.6 其他

另外，《诊疗方案》指出，抗病毒治疗时不建议同时使用3种及其以上的抗病毒药物治疗，一旦出现不可耐受的毒副作用应及时停用，临床药师需密切监测多药联合抗病毒治疗患者。

2.1.7 西药联合用药潜在不良反应及药学监护要点

根据《诊疗方案》推荐，结合武汉方舱医院和定点一线医院的临床实践，在抗病毒治疗基础上，常联合抗菌药物、止咳化痰药、抗高血压药、降血糖药等，药物相互作用较复杂。本研究中总结了西药品种的药物相互作用和药学监护要点，结果36个西药药品品种存在较多相互作用，有发生潜在不良反应的可能性。详见表1。

2.2 抗新型冠状病毒中药的潜在不良反应及药学监护

2.2.1 医学观察期

《诊疗方案》推荐药物为藿香正气制剂（胶囊、丸、水、口服液），金花清感颗粒和疏风解毒胶囊。对于功能主治相似的药品，根据症状的差异应个体化选择，如体温较高的患者或密切接触者，可首选清热解毒力强的金花清感颗粒、连花清瘟胶囊（颗粒），若舌苔黄厚腻、湿热较盛者，祛湿力强的疏风解毒胶囊（颗粒）则更合适。

藿香正气制剂（胶囊、丸、水、口服液）含毒性药品生半夏，不宜与含乌头类中药联用；藿香正气水含有乙醇，应避免与替硝唑、甲硝唑、呋喃唑酮、头孢曲松、头孢哌酮等药物合用，以防出现双硫仑样反应。另外，藿香正气水与多潘立酮合用有可能会出现药效拮抗[13]。金花清感颗粒，脾胃虚寒者、有肝脏病史或肝功能异常者慎用；含麻黄，运动员、高血压、心脏病患者均应慎用；不宜在服药期间同时服用滋补性中药，如生血宝合剂；含有苦寒药物，服用时间不可过长，以防过服损耗阳气，引起气血凝滞。疏风解毒胶囊不宜同时服用滋补性中药，含有苦寒药物，服用时间不可过长，以防过服损耗阳气，引起气血凝滞。

2.2.2 临床治疗期

1）中药汤剂

为方便对《诊疗方案》中方剂进行描述，按方舱医院协定处方命名方式进行命名，“证型+汤”，如湿毒郁肺汤、疫毒闭肺汤。

肺脾气虚汤方中，半夏为毒性药品，半夏反乌头，注意不能与含乌头药品同用；麻黄有升压作用，与某些化学药物如强心苷类、抗心律失常药、抗高血压药合用会诱发强心苷中毒和心律失常，导致严重低血压。使用清肺排毒汤、寒湿郁肺汤、湿毒郁肺汤、寒湿阻肺汤、疫毒闭肺汤时，需监护患者的血压和临床体征。生石膏大寒，故使用清肺排毒汤、寒湿郁肺汤、湿毒郁肺汤、疫毒闭肺汤、气营两燔汤、气阴两虚汤时，需监护患者大便性状，判断脾胃功能，及时调整用量。清肺排毒汤的细辛和湿毒郁肺汤的苦杏仁超《中国药典》使用剂量。细辛有毒，含马兜铃酸是肾毒性的物质基础，且清肺排毒汤多和西药治疗方案合用，很多西药经肝肾代谢，故需密切监测肾功能。苦杏仁毒性主要临床表现为恶心、呕吐、口中苦涩、腹痛、腹泻、头痛、头晕、心悸、血压升高等，严重者血压下降、意识丧失、瞳孔散大，可因呼吸中枢麻痹而死亡[14]，使用湿毒郁肺汤时需监测临床及相应指标。内闭外脱汤方中黑顺片有毒，使用时监测患者的心律失常、血压下降、呼吸抑制等心脏毒性，寒痹证用苏合香丸送服，热痹证用安宫牛黄丸送服；因含雄黄，故不宜与硝酸盐、硫酸盐类同服，否则可使雄黄所含硫化砷氧化，增加毒性。方舱医院医师反馈，寒湿郁肺汤有口腔溃疡不良反应，临床药师可加强监测，出现后可减半处方量服用，如无缓解可中医会诊辨证加减处方。

2）中药注射剂

喜炎平注射液安全性较佳[15]，但仍建议对首次使用的患者加强监测；用药过程应密切观察用药反应，特别是用药开始30 min；如热象已退，应及时停药，免伤阳气；避免配伍输液，或应先滴注后冲洗输液管或更换输液管后再输注其他注射液。血必净注射液注意30～40 min输注完成，输注30 min内监测呼吸困难、心悸等不良反应。热毒宁注射液对既往有溶血（血胆红素轻度增高或尿胆原阳性者）现象发生者慎用；配制浓度不低于1∶4（药液∶溶剂），现用现配，滴速不宜过快。生脉注射液必须现配现用，因含人参，不宜与五灵脂、藜芦同用，监测发热和全身损害的不良反应。参附注射液的滴速不宜过快，儿童及年老体弱者以20～40滴/分为宜，成人以40～60滴/分为宜；不宜与中药半夏、瓜蒌、贝母、白蔹、白及、五灵脂、藜芦等同用；若心绞痛持续发作，宜加服硝酸酯类药物。参麦注射液不宜与中药藜芦和五灵脂同用。《诊疗方案》对痰热清注射液的推荐剂量偏大，应注意监测不良反应和肝功能。使用醒脑静注射液需监测肝功能。

3 讨论

3.1 加强中西药联用的不良反应风险防控

《诊冶方案》推荐了数种中药注射剂和中药汤剂联合西药治疗新冠肺炎，药物相互作用复杂，循证医学证据欠缺，存在潜在不良反应发生风险。建议临床药师整体看待治疗方案，评估西-西、西-中、中-中的药物相互作用，加强监测中药注射剂滴注的过敏反应、临床症状、肝肾功能。中药注射剂尽量现配现用，控制输注速率，可考虑序贯治疗。研究表明，中、西药序贯使用所致不良反应确实存在“时间窗”现象，在“时间窗”之后间隔用药可显著降低不良反应发生风险[16]。