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科学家首次揭示细胞焦亡的抗肿瘤免疫功能

3月11日，北大化院应用化学系刘志博研究团队和北京生命科学研究所邵峰研究团队共同于《自然》杂志在线刊文，揭示少部分的肿瘤细胞发生焦亡，就足以有效调节肿瘤免疫微环境，进而激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

在活体内实现肿瘤选择性的蛋白功能调控，目前仍是化学生物学领域长期存在的一项挑战。该研究前期工作中，刘志博实验室发现一类含硼氨基酸探针（18F-硼氨酸）在肿瘤上有显著且特异的摄取，并将其用于临床中脑瘤的早期诊断和精确划界。研究人员发现硼氨酸上的三氟化硼基团可直接用于硅烷的脱除反应。在此基础上，研究人员在细胞以及活体水平上构建了苯丙硼氨酸（Phe-BF3）介导的生物正交剪切系统，赋予硼氨酸探针激活功能，并通过“双靶向激活”策略实现了肿瘤选择性的蛋白功能调控。该系统具有普适性，但对于需要在肿瘤细胞内选择性释放的蛋白更具优势，而Gasdermin蛋白就是一个范例。

邵峰实验室近年研究发现Gasdermin家族蛋白是细胞焦亡的执行分子。Gasdermin蛋白在细胞内被激活后，其N端结构域在细胞膜上寡聚成孔，最终导致细胞裂解性死亡，诱导强烈的炎性反应。研究人员将该生物正交系统应用到Gasdermin蛋白后，实现了肿瘤原位且可控性地激活细胞焦亡。进一步研究发现，在肿瘤中引发细胞焦亡可诱导机体高效的抗肿瘤免疫活性，进而清除肿瘤。

该研究一方面展现了基于三氟化硼脱硅反应的“双靶向激活”策略效率高、生物正交性好的优势，另一方面揭示了将探针改造为激活剂这一设想在活体蛋白激活上的巨大潜力。（来源：中国科学报）

我国学者发现驱动肿瘤发生的表观遗传调控新机制

中国科学技术大学生命学院张华凤课题组、高平课题组联合军事医学科学院段小涛课题组的研究发现驱动了肿瘤发生的表观遗传调控新机制，研究成果日前在线发表于《自然·代谢》期刊上。

癌基因cMyc是一个重要的转录因子，调控约15%的人类基因表达，在肿瘤细胞的增殖、凋亡以及代谢重编程等方面发挥重要作用。该研究发现，cMyc能够促使琥珀酸脱氢复合酶（SDH complex）中的重要亚基SDHA乙酰化以及SDH复合酶失活，导致底物琥珀酸（succinate）的积累，进而上调组蛋白H3K4的三甲基化（H3K4Me3）水平以及基因的表达。

机制方面，发现cMyc通过泛素连接酶SKP2促进线粒体中SIRT3的蛋白降解，从而导致SDHA的乙酰化上升。通过质谱进一步鉴定出SDHA受调控的乙酰化位点K335，小鼠实验显示SDHA的K335位点乙酰化在cMyc诱导肿瘤过程中起重要作用。进一步分析临床患者弥散性大B细胞瘤（DLBCL）样本发现，高表达cMyc的DLBCLs中，SIRT3发挥着抑癌因子的功能，而K335位乙酰化的SDHA发挥着促进肿瘤的作用。这一发现揭示了cMyc驱动的肿瘤发生过程中SDHA乙酰化修饰发挥的重要病理学作用。SDHA被认为是抑癌蛋白，它的失活突变体与多种肿瘤，例如副神经结瘤、乳腺癌、肾癌等，有一定程度的联系。

这项研究表明，至少在弥散性大B细胞淋巴瘤中，SDHA通过乙酰化失活而极大地促进了cMyc异常表达的肿瘤的进展。因此，靶向SDHA的乙酰化将可能为此类肿瘤的临床治疗提供潜在的策略和手段。（来源：科技日报）

拮抗多效性可用于靶向肿瘤耐药性

美国杜克大学Kris C.Wood、法国巴黎大学Alexandre Puissant等研究人员合作，利用拮抗多效性设计出化疗诱导的进化陷阱从而靶向癌症耐药性。相关论文于2020年3月16日在线发表于《自然—遗传学》，题为“Title Using antagonistic pleiotropy to design a chemotherapyinduced evolutionary trap to target drug resistance in cancer”。

研究人员在经过各种化学疗法处理的急性髓细胞白血病（AML）细胞中进行了CRISPR-Cas9组合筛选，以绘制适应性权衡的药物依赖性遗传基础，这一概念被称为拮抗多效性（AP）。

他们将PRC2-NSD23介导的MYC调控轴确定为药物诱导的AP途径，其可赋予对溴结构域抑制的抗性和对BCL-2抑制的敏感性，从而作为一种进化陷阱。在不同的AML细胞系和患者来源的异种移植模型中，研究人员发现通过该途径获得的对溴结构域抑制抗性同时也暴露了对BCL-2抑制的超敏反应。因此，可以利用药物诱导的AP设计进化陷阱，从而选择性靶向肿瘤中的耐药性。（来源：科学网）

螺旋藻“披上”磁性外衣 借光合作用靶向治疗肿瘤

近日，浙江大学医学院附属第二医院/转化医学研究院周民研究团队研制出了一款微纳机器人。团队以具有生物活性的螺旋藻作为活体支架，将其浸涂磁性涂层、“改装”成微纳米机器人后，再调节外部磁场、靶向输送至肿瘤组织，成功改善了肿瘤乏氧微环境并有效实现磁共振/荧光/光声三模态医学影像导航下的肿瘤诊断与治疗。这项研究被刊登在材料领域期刊《先进功能材料》。

“尺度为微纳米级别、可通过外部调控控制的超小型材料或器械通常被称为微纳机器人。”周民介绍。实验团队通过体外交变磁场将由微藻改装成的微纳机器人靶向运送并积累至肿瘤，通过体外光照，由光合作用在肿瘤原位产生氧气来减轻肿瘤内部乏氧程度，从而提高放射疗法的效率。团队发现，在小鼠的原位乳腺癌模型中，经增强的放疗联合治疗展现了明显的肿瘤生长抑制作用。

该研究的创新性在于无机材料与活性生物混合的微纳体，选择性把药物输送到肿瘤缺氧部位。微纳机器人是一种光合生物杂交体系统，这个系统既保持了微藻高效的产氧活性，还兼有四氧化三铁纳米颗粒的定向磁驱能力。

“螺旋藻之类的微藻本身内部也包含叶绿素，而叶绿素是有荧光性能的。当微藻到肿瘤部位以后，通过微藻内部的叶绿素可以产生荧光。”周民说，药物遇到荧光表达出来，无创性地监测肿瘤治疗情况和肿瘤微环境变化。据介绍，这一光合生物杂交体系统，在经过射线处理后释放的叶绿素能作为光敏剂，在外部红光的照射下产生具有细胞毒性的活性氧来杀死肿瘤细胞，实现协同光动力治疗。

课题组目前在尝试做相关药物的生物安全性实验和大型动物实验，同时还需要进一步提高磁场控制能力。周民表示：“我们目前利用的磁场是比较简单磁性装置，正在和浙江大学机械学院的教授合作，采用定向可控交变磁场，可以更精准控制药物在肿瘤内部的运动。”（来源:科技日报）

小白菊内酯抗肿瘤作用机制研究取得进展

泛素蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）是重要的药物研发靶点，去泛素化酶USP7参与调控包括Wnt、Notch以及Hippo等在内的多个关键肿瘤信号通路，新的USP7抑制剂的发现对于肿瘤治疗具有重要的意义。

小白菊内酯Parthenolide（PTL）是具有多种重要药理活性的天然倍半萜内酯化合物，解析其作用机制和分子靶点对于推进其临床研究和应用非常必要。中国科学院昆明植物研究所天然产物药理学与新药创制团队李艳研究组博士生李雪等构建了以荧光探针Ub-AMC为底物的USP7抑制剂高通量筛选体系，通过筛选发现小白菊内酯可显著抑制USP7酶活性，是崭新的USP7抑制剂的化学结构骨架类型。利用Ub-VMEUb-PA探针标记、细胞热转变分析以及表面等离子共振技术等研究发现PTL能够直接结合USP7，通过选择抑制USP7的活性促进β-catenin的泛素化和降解，抑制Wnt通路活性以及结直肠肿瘤细胞增殖。研究进一步分析Costunolide和α-santonin对USP7及Wnt信号通路的影响，发现α-亚甲基-γ-丁内酯可能是倍半萜内酯类化合物抑制USP7的活性基团，为改善其成药性的结构改造提供了重要的理论依据。

研究成果以“Parthenolide inhibits ubiquitin-specific peptidase 7 (USP7),Wnt signaling,and colorectal cancer cell growth”为题发表于生物化学期刊Journal of Biological Chemistry。（来源：中国科学院昆明植物所）

中国首个胃癌免疫肿瘤治疗药物获批

3月13日，中国国家药品监督管理局批准欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。据悉，这是继非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌之后，中国首个免疫肿瘤（I-O）药物欧狄沃在中国获批的第三个适应证。

“作为第一个在中国获批用于胃癌治疗的免疫肿瘤药物，纳武利尤单抗注射液突破了中国胃癌治疗‘后线缺药’的僵局，具有里程碑意义。”北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任、教授沈琳表示。ATTRACTION-2研究结果证实，纳武利尤单抗注射液（欧狄沃）用于胃癌三线或三线以上治疗安全性良好，且这部分患者一旦获益，其中有61.3%患者的生存期可延长至两年以上。（来源：科技日报）