孤立性远端深静脉血栓形成的诊治研究进展

崔锦辉 刘君阳 孙长英 靳江涛

孤立性远端深静脉血栓形成（isolated distal deep vein thrombosis，IDDVT），又称周围型下肢深静脉血栓形成，包含轴向静脉（胫前静脉、胫后静脉、腓静脉）和小腿肌间静脉丛（比目鱼肌、腓肠肌静脉丛）。虽然文献[1-2]声称孤立的小腿肌间静脉血栓形成（muscular calf vein thrombosis，MCVT）应该与IDDVT（成对静脉血栓形成）相区别，但大多数临床研究将这些解剖上截然不同的静脉作为一个整体来考虑，并将它们统称为IDDVT[1，3]。尽管大多数IDDVT 是自限性的，并伴有极低的栓塞并发症风险，但仍然不是所有IDDVT 都是安全的。由于缺乏系统科学的临床试验证据，医生在权衡血栓栓塞并发症发生和抗凝治疗后出血的风险时，存在较多的争议。在这里，笔者拟通过系统的文献回顾，针对IDDVT 有争议的问题，旨在为该疾病的诊断和治疗提供一定的理论帮助和指导。

1 发病率

目前尚无文献报道IDDVT 的准确发病率。主要基于以下几个原因：（1）在各项研究中所采用的诊断方法和策略不同。IDDVT 不同的诊断方法具有不同的敏感性和特异性（如静脉造影、超声等）[4-5]。目前临床多采用加压超声（compression ultrasound，CUS） 诊断深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT），但在使用CUS 的研究中也存在显著差异[6]。这是因为，在某些情况下，一般认为只有近端静脉血栓才需要治疗[7-8]，故而仅对近端静脉给予超声检测，导致远端IDDVT 被忽略掉[8-9]。当检测结果为阴性时，只有在血栓形成的高危患者中，通常在症状出现后1～2 周内给予连续的CUS 重复检测，以检测到任何可能延伸到近端静脉的远端深静脉血栓。显然，这一策略导致IDDVT 的患病率可能被低估。相反，在其他研究中，怀疑患有DVT的患者选择用全腿CUS 检查，此时，IDDVT 患病率则明显增加。事实上，对所有怀疑有DVT 的患者进行完整的CUS 检查后，诊断出的IDDVT 约占所有诊断DVT 的一半[10]。这两种策略都是安全且有效的，在临床实践中被广泛接受[10-11]。有趣的是在对疑似肺栓塞（pulmonary embolism，PE）或下肢DVT 的患者进行检查时，IDDVT 的患病率在疑似PE 的患者中为7%～11%，在疑似DVT 患者中为4%～15%，而在诊断为DVT 患者中，IDDVT 的患病率高达23%～59%[6，8，12-13]。（2）不同的临床情况也导致IDDVT 患病率的差异。在外科或内科环境中筛选出的无症状DVT 患者，是否接受过抗血栓的治疗；门诊或住院患者筛选出有DVT 或肺栓塞症状的患者；或诊断为PE 后是否寻找栓子来源。然而，在高危情况下（如手术、住院等）的无症状患者中筛选DVT，IDDV 占绝大多数[13]。（3）DVT 患者中IDDVT 患病率的这种巨大差异可能还少部分归因于所调查的群体的不同。

2 危险因素

同其他DVT 一样，IDDVT 的发病原因也是血流滞缓、血液高凝状态及静脉壁内皮损伤[14]。越来越多的证据表明，近端DVT 和PE 与IDDVT 的危险因素特征有所不同。Galanaud 等[15]通过研究11 086例确诊的下肢深静脉血栓形成患者，发现高龄患者（≥75 岁）、怀孕或产褥期妇女以及其他慢性疾病（如既往下肢深静脉血栓栓塞或活动性癌症）中，IDDVT 的发病率较低，而在最近有旅行史、住院手术史或下肢静脉曲张的患者中，IDDVT 发病率则较高[15-16]。这一观点与文献[17]的观点相似，该文章共研究了10 685 例IDDVT、近端DVT 和PE 患者的临床特征、治疗方式和预后，发现IDDVT 的患者约占下肢DVT 患者的三分之一（5 991 例患者中有2 145 例），根据观察到的患病率，与近端DVT 或PE 患者相比，IDDVT 患者近期有危险因素存在的比例较高[17]。

3 诊断

临床上IDDVT 仅通过症状、体征往往难以明确诊断，因此，实验室检查、血管造影、超声和CT等在IDDVT 的诊断中具有重要的诊断价值[18]。从历史上看，静脉造影一直是诊断深静脉血栓的黄金标准，但该检查是一种有创检查，且使患者面临造影剂过敏、肾损害等方面的风险，故而目前在临床上不作为首选。有研究表明，静脉超声在诊断下肢静脉血栓方面3 个月内的失败率在0.5%左右[10]，这比静脉造影要好。文献[19-20]表明，CUS 对IDDVT 的敏感性明显低于近端DVT。然而，这并不妨碍血管超声作为诊断IDDVT 的首选方式被广泛接受。

Angeo 等[21]研究了一种使用D-二聚体测定联合Wells 评分筛选疑似患者的方法，以避免门诊不必要的超声检查。将疑似DVT 的患者分为三组，A组：D-二聚体阳性、Wells 评分较高，则进行全腿CUS 检测；B 组：D-二聚体阳性或者Wells 评分较高，则仅进行膝部以上的CUS 检测；C 组：D-二聚体、Wells 评分均为阴性，则不进行超声检测。在3个月后的随访中，A 组患者确认诊断为DVT 的比率约1.49%，B 组为1%，C 组为0.3%。三组中只有A组进行了全腿CUS 检测，因此该研究认为，可将高风险的患者（高Wells 评分、D-二聚体阳性）作为门诊筛选IDDVT 的一种参考方法。

4 治疗

IDDVT 的治疗方案仍然存在一定的争议，尤其是在是否进行抗凝治疗和抗凝治疗持续时间这两个问题上尚不明确[22]。在全球范围内，积极治疗IDDVT 似乎是临床上更常规的做法。然而国际临床实践指南上一般不提倡对IDDVT 进行常规抗凝治疗[23]，而是建议对这些患者进行风险分层，低风险的患者进行连续性超声检查监测血栓的演变；对于伴有高风险因素的患者，则要给予抗凝治疗，治疗建议与近端DVT 患者相同，至少抗凝3 个月，临床上一般选择使用直接口服抗凝剂（DOAC）的治疗方案而不是维生素K 拮抗剂（VKA）。

Houshmand 等[18]研究表明，抗凝治疗效果并不是很大，对低危的IDDVT 患者（大多数）可能是有害的，在IDDVT 中只有13.8%的患者曾有过VTE，而7.2%的患者伴有活动性癌症，大部分是低危患者被认为无需抗凝治疗的，另一方面，近一半的人在登记前30 d 内报告了最近有危险因素。这表明大多数IDDVT 患者被认为是“低危”人群，故而通常不推荐使用抗凝治疗。

Schwarz 等[24]研究结果发现：低风险IDDVT 患者随机接受10 d 低分子肝素治疗联合气压治疗或单纯气压治疗，3 个月的进展率无差异。Sales 等[25]的一项对IDDVT 受试者的回顾性分析没有发现抗凝对腓肠肌和/或比目鱼肌静脉血栓形成（MCVT）的患者有任何疗效。这些结果表明，针对远端深静脉血栓形成的患者，只有在危险因素持续存在的情况下，抗凝才有效，而气压治疗似乎对低风险患者就足够了。

而在那些接受抗凝剂治疗的高风险IDDVT 患者中，抗凝持续时间也是一个具有争议的话题。实际上许多IDDVT 患者只接受了4～6 周的治疗。Pinede等[26]对IDDVT 患者进行短期（6 周）和长期（12周）口服抗凝剂治疗进行了比较，发现在IDDVT患者中，相对于长期抗凝，接受短期治疗的患者复发事件较少（2.0% vs 3.4%），大出血发生率（1.0%vs 3.4%）也较低。因此，Pinede 等[26]认为对于IDDVT 患者来说，6 周的抗凝就足够了。文献[27]通过纳入2007 年7 月-2012 年6 月出现IDDVT 的患者，并对这些数据进行回顾性分析，该研究发现，6 周的抗凝治疗对于不伴恶性肿瘤的IDDVT 是一种有效和安全的治疗方法，其近端延伸和VTE 复发率均较低，而恶性肿瘤相关的患者需要更长时间的抗凝，对于那些活动性癌症的患者来说，抗凝治疗可能是无限期的。

然而文献[28]根据预先定义的短期治疗方案（低分子肝素，4～6 周），对2004-2011 年连续诊断为症状性IDDVT 的患者进行了回顾性队列研究，研究发现，在近期无诱发因素的IDDVT 患者中，3.5年后复发VTE 的累积发生率为25.3%，因此，接受短程低分子肝素治疗的IDDVT 患者的长期复发风险是不可忽视的。而文献[29]对IDDVT 患者进行了一项随机队列研究的meta 分析，以评估抗凝治疗6 周与6 周以上的临床益处，最后发现，抗凝时间在6周以上的治疗效果优于抗凝时间小于6 周的。这些结果证实了先前Boutitie 等[30]在一项meta 分析中的报告，并支持当前指南的建议，即如果开始抗凝治疗，应该持续三个月。

IDDVT 是一种发病率较高的静脉血栓性疾病，起病隐匿，患者自觉症状较轻，临床体征大多不明显，往往容易漏诊、误诊。超声在IDDVT 的诊断过程中具有重要的价值，但其敏感度、特异度以及操作者的技术水平都对该病诊断的准确率有一定的影响。

在临床实践中，所有被诊断为IDDVT 且对抗凝剂没有绝对禁忌证的有症状的门诊患者都会接受抗凝剂治疗，其类型和持续时间尚没有完全统一的标准。并且IDDVT 的治疗在现在的临床实践中是多样化的，治疗工作并不遵循基于风险因素分层的治疗策略。除非有禁忌证，大多数医生都倾向于系统地使用抗凝治疗。因此设立多个随机的、前瞻性、大样本和多中心的临床试验，对IDDVT 的评估和治疗进行研究是非常必要的。