脂联素在抗精神病药导致体重增加中的作用研究进展☆

赵青 李红娜 陈大春

精神分裂症具有高致残率，治疗方法以抗精神病药物为主。体重增加是非典型抗精神病药 （second generation antipsychotics，SGAs）的常见副作用，超重的精神分裂症患者罹患心血管疾病风险增高[1]。脂联素（adiponectin，APN）由脂肪细胞分泌，具有减轻体重、调控炎症、改善糖脂代谢等作用。众多研究发现，脂联素在抗精神病药导致体重增加中发挥重要作用[2]，炎症、基因多态性、DNA甲基化、性激素等影响APN对体重增加的作用，但目前研究结论并不一致，其机制也尚不明确。本文对APN在抗精神病药导致体重增加中的作用进行综述，以求为降低精神分裂症患者肥胖风险、探索药源性肥胖的病理机制、早期预测体重增加及研究干预靶点提供理论参考。

1 脂联素及脂联素受体

APN是一种具有生物活性的蛋白质因子，主要由脂肪细胞分泌，在肝实质细胞、肌细胞、上皮细胞也有表达[3]。主要通过激活骨骼肌和肝脏的过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）和腺苷酸活化蛋白激酶 （activating adenylate-activated protein kinase，AMPK）通路调节能量代谢平衡[4]。

脂联素受体（adiponectin receptor，AR）是完全跨膜蛋白，主要以AR1和AR2两种形式存在。AR1主要在骨骼肌表达，AR2主要在肝脏表达。另外，两种APN受体也在胰岛β细胞、脂肪组织、单核细胞、巨噬细胞中表达。胰岛素、生长激素、高血糖和饮食均可影响APN受体mRNA的表达水平[5]。近年研究发现另一种脂联素受体——T-钙粘蛋白，缺乏T-钙粘蛋白的小鼠血浆APN水平升高[3]。

2 脂联素对糖脂代谢作用的分子机制

高脂饮食可使高血糖和高胰岛素小鼠白色脂肪组织和血清中APN的mRNA水平降低，给予PPARγ激动剂后，小鼠低APN、高血糖、高胰岛素情况得到改善，在体外培养脂肪细胞中也能观察到相似的效果，提示APN表达可能部分通过PPARγ通路调节[6]。APN上调可参与脂肪酸转运过程的蛋白表达，增加能量消耗，减少甘油三酯含量[6]。APN受体激动剂抗体激活AMPK通路，有利于刺激机体增加葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，降低血糖和脂肪酸积聚[7]。APN受体激活可能是糖脂代谢问题的潜在治疗靶点。

3 脂联素和精神分裂症

国内外多项研究发现APN与精神分裂症相关。有研究纳入96例体重正常的首发精神分裂症患者与正常对照相比较，发现患者APN水平显著升高[8]。徐成爱等[9]却得出相反结果，该研究中86例首发精神分裂症患者治疗前APN水平低于88名健康对照，提示可能在疾病初期患者APN就已出现变化。然而，另一些对于首发和急性期精神分裂症的研究并未发现阳性结果[10-12]。造成上述研究结果不一致的原因可能是样本量较小，以及被试者种族、病程、症状特点存在差异。未来研究可以探索不同APN水平与临床症状及病程是否相关，或者进行队列研究，探索基线时不同APN水平患者的治疗效果、代谢风险是否有差异。

APN在精神分裂症发病机制中的作用尚不明确，炎症反应可能参与其中。体重正常的首发精神分裂症患者APN水平较体重正常的对照组显著升高，血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平亦有显著升高，APN和细胞因子之间存在正相关，提示首发精神分裂症患者呈炎症上调的状态，而APN可能在其中起到促炎作用[8]。CHEN等[13]研究也证实APN可诱导巨噬细胞和CD4+T细胞的促炎反应。关于APN和促炎反应在精神分裂症发病机制中的研究较少，目前尚无成熟假说，进一步研究需要扩大样本量，并对高危人群或首发精神分裂症患者进行纵向随访。

具有代谢功能障碍的动物模型通常表现出神经可塑性损伤[14]，APN和AR激动剂可以促进成年小鼠的神经再生、树突状细胞重塑及改善海马突触可塑性[15]。针对阿尔茨海默病模型小鼠的研究提示，APN可抑制神经元凋亡、降低炎症反应，对海马突触可塑性有益[16]。尽管APN在神经损伤和修复中的作用机制尚不明确，但它能改善突触可塑性，并可能成为神经精神疾病治疗的潜在靶点。

4 脂联素和抗精神病药

离体细胞研究发现，APN和抗精神病药物作用之间存在关联。TOMOMI等[17]发现，将脂肪细胞与氯氮平混合10 d后，APN分泌水平降低，且脂滴堆积增加，5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）受体拮抗剂能加剧这种变化，但给予5-HT后并没有逆转APN下降，推测可能其他受体参与APN的调节，进而影响脂肪代谢。将脂肪干细胞从体质量指数（body mass index，BMI）＜25 kg/m2的精神分裂症患者身上分离出来，分别加入奥氮平、阿立哌唑等抗精神病药后发现，抗精神病药对于细胞周期、信号转导、转录因子、核受体、分化标记物及代谢酶都有显著影响，氯氮平、喹硫平和阿立哌唑还可以诱导脂肪分化基因表达及APN产生，从而间接影响糖脂代谢[18]。有研究推测SGAs可能通过PPARγ途径改变APN，进而影响脂肪代谢，但研究结果并未得出明确结论[19]。总之，SGAs对APN和糖脂代谢有影响，且这种影响独立于体重变化，但SGAs通过APN改变糖脂代谢的机制尚不明确，加强对机制的探索可促进早期干预。

在人体复杂的稳态环境下，不同SGAs也会导致APN发生不同改变。meta分析显示，服用奥氮平、氯氮平的患者APN水平显著低于服用利培酮者[20]。PEREZ-IGLESIAS等[21]对首发精神分裂症谱系障碍患者随访1年后发现同样的结果。另一项国内研究显示，男性精神分裂症患者基线APN对其服药后体重增加有预测作用[9]。然而，RAPOSO等[22]对奥氮平单药治疗的患者随访9个月，并未发现其APN有明显变化。关于SGAs引起APN变化，目前研究结论不一致，不同SGAs对APN有何长期影响，代谢相关风险会如何变化，这些问题值得继续探索。

5 脂联素和抗精神病药导致体质量增加

体重增加是SGAs常见副作用。APN作为食欲和能量调节因子，与SGAs导致的体重增加相关。对首次服用抗精神病药物的儿童青少年患者进行随访发现，1年后患者体重显著增加，基线APN水平和治疗过程中体重变化呈负相关[23]，提示APN水平可能预测药物治疗后体重增加。有研究发现，在服用奥氮平或氯氮平半年以上的患者中，APN与BMI、腰围、血脂等代谢指标呈负相关，APN可以作为代谢综合征的标志物[24]。国内外关于首发精神分裂症患者治疗前后APN水平变化、APN对体重增加预测作用的研究很少，需要针对不同人群扩大样本量进行验证。

遗传因素可能是药源性体重增加的易感性基础。KLEMETTILA等[25]研究190例长期服用氯氮平的精神分裂症患者，发现尽管男性患者组体重增加者较未增加者APN水平低，APN与氯氮平导致体重增加相关，但APN基因位点（rs1501299）+276G/T多态性并未显示出显著差异。而吴仁容等[26]发现+276G/T多态性可能与SGAs诱导的体重增加有关。关于基因多态性的研究较少，这些研究的样本量偏小、研究对象异质性大是造成结果不一致的原因之一。除此之外，表观遗传学也在肥胖的发病机制中发挥重要作用。有研究发现[27-28]，肥胖小鼠启动子R2区域的DNA甲基化程度较瘦小鼠更高，R2区甲基化量与APN的mRNA水平呈负相关，用DNA甲基转移酶1（DNA methyltransferase，DNMT1）抑制剂（RG108）治疗肥胖小鼠可以降低R2区域的甲基化水平，增加APN水平。针对肥胖人群的研究发现，APN基因的DNA甲基化水平与BMI和腰围呈正相关[29]。SGAs可调控精神分裂症易感基因的DNA甲基化[30]，但是否能够调控APN基因甲基化，SGAs是否通过改变APN的DNA甲基化导致体重增加，目前尚无相关研究证实。根据临床观察，服用奥氮平的患者，并非全部出现体重增加，遗传因素可能在其中起重要作用，这一领域有待研究。

性激素也可能参与SGAs对APN的调节过程。在服用氯氮平的难治性精神分裂症患者中，与代谢综合征相关的细胞因子和脂肪因子存在性别差异[31]，男性患者中低APN水平是氯氮平导致体重增加的特异性标志[25]。一项来自日本的研究显示，女性患者APN水平比男性高，服用奥氮平1年后，女性BMI增加较男性明显，但并未发现基线APN和治疗后BMI增加之间有相关性[32]。以后研究中可加入睾酮、雌激素等的变化，以明确性激素在APN对体重增加影响中的调节作用。

干预研究显示，伴有糖尿病危险因素的青少年坚持有氧运动3个月后，APN水平增加，代谢风险降低[33]。观察发现，经过日间禁食1个月（斋戒月）后，61名超重或肥胖者的体重、内脏脂肪、APN水平显著下降[34]。硫辛酸通过激活PPARγ和AMPK通路，促进脂肪细胞表达和分泌APN，慢性精神分裂症患者服用低剂量硫辛酸3个月后，APN水平有显著升高，腰围有减小趋势[35]。上述研究APN的变化并不一致，可能原因有研究对象不同，干预方式及时长不同等。目前对精神分裂症患者进行体重干预的研究很少，SGAs导致体重增加的病理机制尚未明确，但APN是发病过程中的一环，有可能成为潜在的治疗靶点。

6 总结和展望

综上所述，APN在抗精神病药导致体重增加的过程中发挥重要作用，是疾病、抗精神病药共同作用的结果。尚不能明确的是，APN异常是否在疾病初期已发生，APN变化是引起体重增加的原因还是其反馈调节的结果。已有研究提示，精神分裂症患者基线APN水平可能成为药源性体重增加的预测因素之一，有利于指导抗精神病药物选择及尽早对肥胖采取预防措施。目前国内外对于APN作用机制的研究较少，尚缺乏成熟的理论假说。在未来，可对精神分裂症高危人群或首发患者进行长期随访，以进一步研究APN在药源性体重增加中的作用机制、调节因素、预测作用及作为干预靶点的价值。