细胞焦亡的分子机制及其与恶性肿瘤的关系*

细胞死亡是生命活动的重要现象，对维持机体内环境稳定至关重要。目前，已知的细胞死亡类型有细胞坏死、细胞凋亡、细胞自噬、坏死性凋亡、失巢凋亡和细胞焦亡等［1］。其中，细胞凋亡已被广泛研究，其可由caspase-2、caspase-3、caspase-6、caspase-7、caspase-8、caspase-9介导，在此过程中DNA 断裂，细胞核凝聚，细胞膜保持完整，细胞皱缩形成凋亡小体，一般被周围的巨噬细胞吞噬，胞质内容物不释放到胞外，不引起炎症反应。另一种程序性细胞死亡方式—细胞焦亡虽然也依赖半胱天冬酶，却与凋亡有着明显的不同。本文将从焦亡的分子机制、焦亡和肿瘤的关系及其在抗癌治疗中的应用与前景等方面对近几年的研究进展进行综述。

1 细胞焦亡的分子机制

1.1 细胞焦亡的经典通路

焦亡是一种普遍存在于脊椎动物中的固有免疫效应机制。固有免疫依赖模式识别受体，后者能探测到保守的微生物产物和内源性危险因素，即一系列病原体相关分子模式（pathogen-associated molecu⁃lar pattern，PAMP）和危险相关分子模式（danger-asso⁃ciated molecular pattern，DAMP）［1］。一方面，PAMP 或DAMP 与细胞膜上的Toll 样受体结合，作用于核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB），触发炎性小体组分和下游靶物质的转录［2］。另一方面，PAMP 或DAMP 被炎性小体感应器识别，后者与转接器［如凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck like protein，ASC）］和caspase-1前体共同装配成多种炎性小体复合物，激活caspase-1前体的蛋白酶活性，使其自我剪切生成活化的caspase-1，进而介导细胞焦亡［1-2］，此为焦亡的经典通路。

炎性小体感应器根据结构特点分为3类：核苷酸结合寡聚化域样受体（nucleotide-binding oligomeriza⁃tion domain-like receptor，NLR）、黑色素瘤缺乏因子2样受体［absent in melanoma 2（AIM2）-like receptor，ALR］和pyrin。NLR 主要有3 个结构域：氨基端为半胱天冬酶激活与募集域（caspase activation and re⁃cruitment domain，CARD）［3］或pyrin 域，分别与cas⁃pase-1 或ASC 结合；中间为核苷酸结合域，介导NLR寡聚化；羧基端为富亮氨酸重复域，发挥感应器作用识别PAMP 和DAMP［4］。根据氨基端结构域的差异，NLR 又分为NLR 家族含pyrin 域蛋白（NLR family pyrin domain-containing protein，NLRP）和NLR家族含CARD蛋白（NLR family CARD-containing protein，NL⁃RC），其中NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12 和NLRC4 被称为炎性小体成核蛋白。ALR中的AIM2主要有2个结构域：氨基端pyrin域和羧基端HIN-200 域（hematopoietic interferon-inducible nu⁃clear protein containing a 200-amino-acid repeat do⁃main），前者能结合ASC 的pyrin 域，后者能直接与进入胞质或胞核的病原体双链DNA相互作用。pyrin的主要结构域为氨基端的pyrin 域，能结合ASC 发挥感应器作用。

caspase-1前体也拥有CARD，氨基端为CARD的炎性小体感应器（如NLRC4）能通过CARD-CARD 域间作用力直接与其结合，而氨基端为pyrin 域的炎性小体感应器（如NLRP3、AIM2 和pyrin），则需同时拥有pyrin域和CARD的ASC作为两者间的桥梁［5］。

1.2 细胞焦亡的非经典通路

除经典通路外，焦亡还存在非经典通路。Kaya⁃gaki 等［6］研究发现，caspase-11 缺失的小鼠能耐受致死剂量的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），而正常小鼠被某些革兰阴性菌感染后，caspase-11则会介导巨噬细胞焦亡。进一步研究发现，革兰阴性菌感染小鼠后，被囊泡包裹进入被感染细胞，γ 干扰素与被感染细胞胞膜上的干扰素受体结合，作用于鸟苷酸结合蛋白，使囊泡破裂释放出LPS［2］。小鼠体内的cas⁃pase-11拥有CARD，能直接识别胞质内LPS的脂质A部分，两者具有高度亲和力，特异性结合后，caspase-11发生低聚反应而活化，进而介导细胞焦亡［7］。人体内的caspase-4、caspase-5 和小鼠体内的caspase-11功能相同［1］，三者介导的细胞焦亡为非经典通路。

1.3 细胞焦亡的底物

消皮素D（gasdermin D，GSDMD）是焦亡的关键底物［8-9］，在哺乳动物中高度保守，广泛表达于不同类型的组织和细胞，尤其在皮肤和胃肠道上皮中高水平表达。GSDMD 由约480 个氨基酸组成，分子量为53 kDa，拥有两个结构域-氨基端效应域和羧基端抑制域，两者之间由一环状铰链区连接［1］。由于自抑制作用，静息状态下完整的GSDMD无活性，活化的cas⁃pase-1、caspase-4、caspase-5、caspase-11作用于铰链区上高度保守的天冬氨酸剪切位点，将GSDMD 剪切为两个片段［10］。其中，GSDMD 氨基端片段（N-termi⁃nal fragment of GSDMD，GSDMD-NT）与磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、心磷脂、单磷酸肌醇和双磷酸肌醇等脂质成分具有高度亲和力，磷脂酰丝氨酸和磷酸肌醇存在于细胞膜的内叶，GSDMD-NT与之特异性结合，发生低聚反应，在细胞膜上形成大量内径12～14 nm的小孔，而GSDMD-NT 与不含磷酸肌醇等成分的膜外叶无亲和力，因此不会损伤周围细胞［10-11］。膜孔破坏了细胞膜的完整性和细胞的渗透势，水分子进入细胞，导致细胞肿胀、胞膜破裂、核周形成气球样囊泡，伴随着染色质凝聚和DNA 断裂，最终细胞发生渗透性溶解，细胞内容物释放引起炎症级联反应，对相邻的健康细胞乃至整个机体造成毒性作用［12］。因此，caspase-1、caspase-4、caspase-5、caspase-11 被称为炎性半胱天冬酶。

GSDMD属于gasdermin家族，此家族是一个成孔蛋白家族，成员之间拥有约45%的同源序列［1］。Gas⁃dermin家族在人体中有6个成员：GSDMA-E和Pejva⁃kin，除Pejvakin 外，其他成员都拥有与GSDMD 相似的两个结构域以及成孔活性［10］。

除剪切GSDMD外，经典通路中的caspase-1还能诱导促炎细胞因子白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和白介素18（interleukin-18，IL-18）的前体发生蛋白水解反应，使其获得生物活性并向细胞膜移动，继而通过GSDMD-NT形成的膜孔释放到胞外［13］。而在非经典通路中，GSDMD-NT 能通过激活NLRP3 炎性小体复合物使caspase-1 发挥上述作用［8］。此外，活化的caspase-1还具有核酸酶活性，能剪切染色质DNA，造成DNA断裂［2］。

1.4 其他能介导细胞焦亡的酶

近来的研究发现，除caspase-1、caspase-4、cas⁃pase-5、caspase-11 外，在凋亡中起重要作用的cas⁃pase-3、caspase-8也能介导焦亡。Sarhan等［14］用耶尔森氏鼠疫杆菌效应蛋白YopJ抑制转化生长因子β活化激酶1（transforming growth factor-β-activated ki⁃nase 1，TAK1），导致caspase-8 活化，发现caspase-8能剪切GSDMD介导焦亡。Wang等［15］研究发现，通过细胞凋亡通路活化的caspase-3 能剪切GSDME 介导细胞焦亡，并且由caspase-3 剪切GSDME 得到的GS⁃DME-NT 和GSDMD-NT 很相似。然而，并非仅半胱天冬酶能介导细胞焦亡。Kambara等［16］研究发现，在老化的中性粒细胞中，丝氨酸蛋白酶（包括中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G）也能剪切GSDMD，介导中性粒细胞焦亡。

2 细胞焦亡和恶性肿瘤的关系及其在抗肿瘤治疗中的应用

焦亡和多种疾病密切相关，对肿瘤而言，其是一柄双刃剑。一方面，作为一种固有免疫机制，焦亡能抑制肿瘤发生发展；另一方面，作为一种促炎细胞死亡方式，焦亡又为肿瘤生长提供了适宜的微环境。焦亡通路的关键成分：炎性小体、gasdermin蛋白和促炎细胞因子等均与肿瘤的发生、侵袭和转移相关［17］。关于焦亡的研究拓展了人们对肿瘤的认识，为肿瘤治疗提供了新思路。本文对焦亡相关分子对数种肿瘤的促进或抑制作用，及其参与化疗药物发挥抗癌效果的机制进行了总结。

2.1 细胞焦亡与肺癌

焦亡过程中的多种分子与肺癌的发生发展关系密切。多项研究证实焦亡相关分子对肺癌起到了促进作用。研究发现，用LPS 和ATP 刺激A549 肺癌细胞中NLRP3炎性小体形成，能激活蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、细胞外信号调节蛋白激酶（extracellular signal regulated protein kinase，ERK）1/2和环磷腺苷效应元件结合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response el⁃ement binding protein，CREB），上调转录因子Snail，下调E钙黏蛋白，证实NLRP3炎性小体能促进肺癌细胞增殖和迁移。进一步研究发现，用LPS和煤沥青提取物作用于人支气管上皮细胞BEAS-2B，激活NLRP3炎性小体，BEAS-2B发生了形态学改变、浸润能力增强且成瘤率增加，表明NLRP3炎性小体作为炎症微环境因素参与了肺支气管上皮细胞的恶性转化［16-17］。Zhang等［18］研究发现，AIM2炎性小体能通过增加细胞周期蛋白B1和细胞分裂周期蛋白2（cell division cycle protein 2，CDC2）的表达，促进非小细胞型肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）细胞增殖，发挥促癌作用。相反，当缺乏AIM2时，波形蛋白和基质金属蛋白酶9（matrix metallopro⁃teinase 9，MMP9）表达减少，NSCLC 上皮间质转化（ep⁃ithelial-mesenchymal transition，EMT）过程和肿瘤的侵袭能力受到抑制。Gao等［19］研究证实，NSCLC中GSDMD表达水平明显高于周围肺组织，与肿瘤体积大、分期（TNM分期）高等侵袭特性有关，认为GSDMD是一个独立的肺腺癌的预后标志物。进一步研究发现，GSDMD能抑制caspase-3和聚二磷酸腺苷核糖聚合酶［poly（adenosine diphosphate-ribose）polymerase，PARP］活化，从而抑制NSCLC细胞凋亡，促进癌细胞增殖。相反，敲除GSDMD能抑制表皮生长因子受体（epidermal growth factor re⁃ceptor，EGFR）/Akt通路，并通过内源性线粒体细胞凋亡通路抑制肺癌细胞增殖。然而，部分学者研究发现焦亡相关分子可能在肺癌发生发展中发挥抑制作用。研究发现，敲除ASC能提高A549肺癌细胞中B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白和原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src的表达水平，促进癌细胞增殖、迁移和侵袭，应用Bcl-2抑制剂ABT-199和Src抑制剂达沙替尼能拮抗上述效果，表明ASC可能通过抑制Bcl-2和Src的表达发挥抑癌作用［14］。Lu等［20］研究证实，GSDME的高表达能提高肺癌细胞对药物的敏感性，GSDME基因缺失则会增强肺癌细胞的耐药性［20］。Senju等［21］研究发现，IL-18能促进自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞）增殖，提高NK细胞中CD80、CD86、人类白细胞DR抗原和人类白细胞DQ抗原的表达水平，使NK细胞获得抗原呈递细胞样表型，进而发挥抑癌作用。

基于焦亡相关分子对肺癌的促进作用，一些化合物和药物的研究试图通过影响肺癌细胞焦亡通路达到抗癌效果。例如，顺铂和紫杉醇能通过激活cas⁃pase-3/GSDME 通路介导肺癌细胞焦亡，且顺铂诱导焦亡的能力强于紫杉醇。中药虎杖苷能抑制NSCLC细胞中NLRP3、ASC和caspase-1前体的表达，并通过NF-κB 途径抑制NLRP3 炎性小体活化，抑制肺癌细胞增殖和转移，是治疗NSCLC 的候选药物。Yu 等［22］研究证实，木犀草素能明显下调NSCLC 细胞中AIM2的mRNA 和蛋白的表达水平，抑制AIM2 炎性小体活化，减少cyclin B1等细胞周期相关蛋白的表达，导致癌细胞G2/M 期停滞，并抑制EMT 过程，发挥抑癌作用，可能是治疗NSCLC 的有效方法。噻喃衍生物L61H10 和小分子化合物EF24 的衍生物13d 能通过NF-κB 途径介导肺癌细胞的凋亡转变为焦亡，发挥抑癌作用，可成为新型化疗药物［23］。

2.2 细胞焦亡与乳腺癌

多种焦亡相关分子与乳腺癌的发生发展密切相关。一些学者研究发现焦亡相关分子能促进乳腺癌生长、侵袭和转移。乳腺癌细胞中GSDMB 表达水平高于正常乳腺组织，与患者高转移率和低生存率有关［24］。进一步研究证实，GSDMB 能诱导MCF-7乳腺癌细胞侵袭和转移，降低人表皮生长因子受体2（hu⁃man epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性的乳腺癌对靶向治疗的敏感性，是一个潜在的乳腺癌预后标志物。同时有研究发现，乳腺癌细胞中NL⁃RP3表达水平也高于正常乳腺上皮细胞，抑制MCF-7乳腺癌细胞中NLRP3的表达能提高乳腺癌细胞凋亡率，抑制癌细胞增殖，提示NLRP3具有促癌作用。进一步研究发现，miRNA-233-3p能通过减少乳腺癌细胞中NLRP3及其下游分子的表达抑制NLRP3炎性小体活化，从而抑制乳腺癌生长，改善抗癌免疫，有望成为治疗乳腺癌的新方法。多项研究发现IL-1β 是与乳腺癌相关的关键细胞因子。IL-1β 能激活IL-1β/Ⅰ型白介素1 受体（interleukin-1 receptor type Ⅰ，IL-1RⅠ）/β连环蛋白通路，诱导乳腺癌的EMT过程，提高肿瘤的恶性程度，并通过上述通路上调耐药相关基因∆NP63α，导致乳腺癌对顺铂的耐药性增强；诱导雌激素受体α基因的启动子发生甲基化，使其表达减少，导致乳腺癌对泰莫西芬的耐药性增强；促进乳腺癌细胞迁移，增强癌细胞黏附血管、淋巴管内皮的能力；激活黏着斑激酶和Src，上调MMP9，提高乳腺癌的侵袭力；促进癌基因BIRC3（baculoviral inhibitor of apoptosis repeat-containing 3）的表达，提高乳腺癌对多柔比星的耐药性［24］。针对IL-1β 的促癌作用，Tulotta等［25］用阿那白滞素、卡那单抗阻断IL-1β信号通路，发现机体的抗癌免疫增强，进入循环的癌细胞数量减少，乳腺癌的转移得到抑制。此外，IL-18 也具有促癌作用，能诱导三阴性乳腺癌中免疫抑制性NK 细胞表达程序性死亡受体1（programmed cell death-1，PD-1），加快肿瘤进展，与患者预后不良有关。

同时，部分学者研究证实多种焦亡相关分子对乳腺癌的发生发展起到抑制作用。研究发现，敲除GSDME 能明显抑制乳腺癌细胞焦亡，并降低癌细胞对紫杉醇的敏感性，GSDME 甲基化则会提高乳腺癌淋巴结转移的风险，提示GSDME 具有抑癌作用。另有研究发现，IL-18 能激活免疫细胞和免疫细胞因子，减少肿瘤增殖标志物Ki-67 的表达，并抑制肿瘤血管生成，从而抑制癌细胞增殖和转移。研究证实二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）能促进乳腺癌细胞caspase-1活化，诱导癌细胞焦亡，抑制肿瘤生长。

2.3 细胞焦亡与消化系统肿瘤

参与焦亡的多种成分与消化系统肿瘤关系密切。目前研究发现，在消化系统肿瘤的发生发展中，IL-1β主要发挥促癌作用。IL-1β能促进食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的EMT过程，激活NF-κB信号通路，促进癌细胞迁移和侵袭。IL-1β 能通过IL-1β/磷脂酰肌醇3 激酶（phos⁃phoinositide 3-kinase，PI3K）/S100A4（一种小分子钙结合蛋白，其过表达与胃癌的侵袭和淋巴结转移密切相关）通路促进胃癌细胞中S100A4核转移，增强胃癌细胞的干细胞样特性。针对IL-1β 对胃癌的促癌作用，有研究发现褪黑素能促进胃癌细胞中β连环蛋白和E 钙黏蛋白的表达，减少纤维连接蛋白、波形蛋白、Snail、MMP2和MMP9的表达，阻断IL-1β/NF-κB/MMP2/MMP9通路，抑制胃癌的EMT过程及癌细胞侵袭和迁移。IL-1β能减少结直肠癌（colorectal carcino⁃ma，CRC）细胞中E钙黏蛋白的表达，增加波形蛋白的表达，促进EMT 过程及癌细胞增殖和侵袭，而1，25（OH）2D3 能通过抑制长链非编码RNA 转录因子7（transcription factor 7，TCF7）的表达拮抗IL-1β 的促癌作用［22-24］。IL-1β 能提高肝细胞肝癌（hepatocellu⁃lar carcinoma，HCC）中缺氧诱导因子1α的表达水平，促进EMT过程及肿瘤转移［25］。Zhang等［26］研究发现，IL-1β 能通过激活白介素1 受体相关激酶4（interleu⁃kin-1 receptor-associated kinase 4，IRAK4）诱导NFκB 活化，促进胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adeno⁃carcinoma，PDAC）细胞增殖，提高癌细胞存活能力，并降低PDAC对化疗的敏感性，阻断IL-1β/IRAK4通路则能提高PDAC对吉西他滨的敏感性。

IL-18 对消化系统肿瘤主要起抑制作用。部分学者研究发现HCC 患者循环中IL-18 高水平和预后不良有关，但Markowitz 等［27］研究证实，IL-18 能促进肿瘤浸润T 细胞分化，提高T 细胞的活性和存活能力，抑制HCC 进展。IL-18 在ESCC 发生中起免疫调节作用，能诱导CD8+T细胞和NK细胞生成γ干扰素，提高抗癌免疫，抑制癌细胞增殖和转移，应用外源性IL-18有望成为治疗ESCC的新手段。

NLRP3 对消化系统肿瘤既有促进作用，又有抑制作用。研究发现，NLRP3可能通过调节Snail1的表达加快CRC 的EMT 过程，促进癌细胞迁移和侵袭。Daley 等［28］研究发现，NLRP3 能促进PDAC 中免疫抑制性巨噬细胞增殖，而巨噬细胞中的NLRP3 通路能诱导CD4+T 细胞分化为促癌的辅助T 细胞2、辅助T细胞17和调节T细胞，同时抑制辅助T细胞1极化以及细胞毒性CD8+T细胞活化，使肿瘤获得由巨噬细胞诱导的免疫抑制。相反，另有研究发现，HCC 中NL⁃RP3 炎性小体组分表达水平明显降低，与HCC 高分期、低分化明显相关，提示NLRP3在HCC进展中可能发挥抑癌作用。

与NLRP3相似，AIM2对消化系统肿瘤的作用也存在两面性。研究发现，用二乙基亚硝胺诱导肝癌发生时，敲除AIM2能减轻肝脏损伤，抑制HCC发展，提示AIM2具有促癌作用［28］。同时，部分学者研究证实AIM2也有抑癌作用。肝癌组织中AIM2表达水平明显下降，与肿瘤低分化、高分期、血管侵犯、患者血清甲胎蛋白水平高、术后生存率低等密切相关。进一步研究证实，HCC细胞中AIM2过表达能阻断哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/p70 核糖体蛋白S6 激酶1（p70 ribosomal S6 kinase1，p70 S6K1）通路，抑制癌细胞增殖、集落形成及侵袭；相反，敲除AIM2 能诱导mTOR/p70 S6K1 通路活化，改变E 钙黏蛋白、N 钙黏蛋白和波形蛋白的表达水平，激活EMT 过程，促进HCC 进展。因此，AIM2 有望成为肝癌基因治疗的潜在靶点。AIM2 也能导致CRC 细胞周期停滞，通过抑制PI3K/Akt 通路促进癌细胞凋亡，发挥抑癌作用，而AIM2 基因缺陷的CRC患者死亡率更高［28］。

除上述焦亡相关分子外，部分学者认为炎性小体组分NLRP1、NLRC4 和pyrin 在CRC 发生发展中主要发挥抑癌作用，ASC则对胃癌发挥促癌作用。研究证实，结直肠癌细胞中NLRP1 表达水平低于癌旁组织，与肿瘤转移率高及患者生存期缩短有关，而地西他滨在体内体外均能提高NLRP1 的表达水平，抑制肿瘤生长。另有研究发现，NLRC4 炎性小体能通过调节肠上皮细胞增殖和死亡而抑制CRC 发生［27-28］。Sharma等［29］用右旋糖酐硫酸酯钠（dextran sodium sul⁃fate，DSS）处理pyrin-/-小鼠（实验组）和C57/BL6 小鼠（对照组），发现与对照组相比，实验组小鼠结肠炎更严重，结肠细胞中炎性细胞因子及趋化因子水平明显增高，紧密连接蛋白丢失，上皮显著增生且通透性增高，肿瘤负荷增大，最终证实pyrin炎性小体能增强肠道屏障功能，抑制结肠炎症反应和肿瘤发生，有望成为治疗炎症性肠病以及预防结肠炎相关性肿瘤的新手段。另有研究发现，ASC能通过IL-18介导的不依赖炎症的机制抑制胃癌细胞凋亡，发挥促癌作用，敲除IL-18 后，ASC 的促癌作用受到抑制，提示ASC/IL-18通路是一个治疗胃癌的潜在靶点。

gasdermin家族能影响多种消化系统肿瘤的发生发展。研究证实，胃癌细胞中GSDMD 表达水平低于周围正常组织，GSDMD低表达激活了ERK、信号传导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）和PI3K/Akt 信号通路，上调细胞周期蛋白cyclin A2 和周期蛋白依赖性激酶2（cy⁃clin-dependent kinase 2，CDK2），加快S/G细胞周期转化，促进癌细胞增殖，提示GSDMD 在胃癌中发挥抑癌作用。另有研究发现，GSDMB 在多数正常胃组织样本中不表达，而在胃癌样本中高水平表达，提示GSDMB 可能在胃癌的发生发展中起促进作用。此外，GSDMC 能促进CRC 细胞增殖，有望成为CRC 治疗的靶点。GSDME 在HCC 细胞中的表达水平明显低于正常细胞，上调GSDME能促进癌细胞凋亡，并导致细胞周期停滞，抑制癌细胞增殖［29］。

基于焦亡相关分子对消化道肿瘤的影响，一些药物研究试图通过干预细胞焦亡通路发挥抗癌效果。乐铂能诱导结肠癌细胞中活性氧（reactive oxygen species，ROS）活化及c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）磷酸化，导致线粒体Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）募集，促进线粒体中细胞色素c释放入细胞质，激活caspase-3剪切GSDME使癌细胞焦亡［30］。ESCC中脯氨酸-谷氨酸-亮氨酸富集蛋白1（proline-，glutamic acid-，leucine-rich protein 1，PELP1）高表达与肿瘤进展及患者结局密切相关，二甲双胍能作用于miR-497/PELP1通路，诱导GSDMD介导的ESCC细胞焦亡，发挥抑癌作用［31］。联合应用Polo样激酶1（Polo-like kinase 1，PLK1）抑制剂BI2536和顺铂能通过caspase-3/GSDME通路诱导ESCC细胞焦亡，有效提高ESCC对顺铂的敏感性，抑制肿瘤生长［32］。17β-雌二醇能诱导NLRP3炎性小体活化，触发HCC细胞焦亡，同时通过雌二醇（estradiol，E2）/雌激素β 受体（estrogen re⁃ceptor β，ERβ）/单磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK）/mTOR通路抑制癌细胞保护性自噬，抑制肿瘤发生发展［33］。

2.4 细胞焦亡与黑色素瘤

焦亡也影响黑色素瘤的发生发展。Zhai 等［34］研究发现，敲除黑色素瘤细胞系1205Lu和HS294T中的NLRP1后，caspase-1和NF-κB活性降低，IL-1β生成及分泌减少，同时caspase-2、caspase-3、caspase-7、caspase-9 活性升高，癌细胞凋亡增加。进一步研究发现，激活NLRP1 能降低caspase-2、caspase-3、cas⁃pase-7、caspase-9 的活性，保护癌细胞免于凋亡，最终证实NLRP1 能通过促进炎性小体活化、抑制细胞凋亡通路来促进黑色素瘤生长。另有研究发现，敲除小鼠黑色素瘤细胞系B16中的ASC，能提高癌细胞Src磷酸化水平，促进侵袭性伪足的形成，从而促进癌细胞迁移和侵袭。进一步研究证实，ASC通过调节细胞骨架重塑及Src/caspase-8 通路抑制肿瘤转移。另一项研究发现，抑制黑色素瘤细胞中的真核延长因子2 激酶（eukaryotic elongation factor-2 kinase，eEF-2K）能将多柔比星诱导的细胞自噬转变为焦亡，从而提高黑色素瘤对多柔比星的敏感性［35］。

3 结语

细胞焦亡是一种新的细胞程序性死亡方式，在肿瘤的发生发展中发挥着双向性作用，能通过多种细胞信号通路调节细胞形态、增殖、浸润、迁移和化疗耐受性等恶性表型从而影响肿瘤的进展，并且可能与患者的预后有关。开发以焦亡为靶点的药物是肿瘤治疗的新策略，但目前相关的研究仍不充分，关于焦亡与某些特定肿瘤的关系及机制还有待更多的研究。caspase-3/GSDME 通路介导的焦亡是化疗药物发挥抗癌作用的重要机制，但癌细胞中GSDME 的mRNA易发生甲基化，导致GSDME低水平表达，焦亡难以被激活［35］。另外，GSDME 介导的焦亡很可能正是化疗药物产生不良反应的机制［15］。因此，如何平衡焦亡介导的化疗药物的抗癌作用与不良反应亟需更为深入的研究。综上所述，焦亡在肿瘤治疗中拥有良好的前景，但仍需更多的实验和临床试验来探索其实际应用。