方药对慢性阻塞性肺疾病信号通路作用的研究进展

韦衮政 韦爱欢 李琼锋 万启南 祁燕 戚彦飞 徐莹

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是气道、肺组织慢性炎症性疾病。引起气道炎症的初始原因，常是病原体引起的呼吸道感染，继而是或伴有免疫功能异常的自身免疫性炎症反应，包括支气管、肺泡、肺泡间质和血管炎性改变，最终导致气道重塑而阻塞、肺大泡、肺气肿、肺动脉高压等病变。气道阻塞是感染反复发作的内在因素之一，参与炎性反应的因子相当繁多，参与炎症反应的信号通路也十分复杂，炎症反应的信号通路可能是单一的传导通路，也可能是复合的传导通路，通路之间可能存在相互激活、相互制约、相辅相成的网络交叉作用。中医药对慢性阻塞性肺疾病的气道、肺部炎症反应的作用机制相当广泛，有基因层面，有蛋白、因子层面等。研究表明，中医方药对Toll样受体(toll-like receptors,TLRs)、酪氨酸激酶/转录因子(janus kinase/signal transducers and activators of transcription,JAK-STAT)、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase/protein kinase B,PI3K/AKT)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)/胞质蛋白(smads signaling pathway,Smads)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)、核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)等信号通路都有一定的调理作用，其对信号通路的作用也可能是单一信号通路的干预，也可能是多重信号通路的调控。今就中医方药对常见信号通路的可能作用机制综述如下。

1 抑制TLR信号通路的活性

TLR的活化，通过识别病原相关分子模式，激活髓样分化蛋白分子88(MyD88)，活化核转录因子NF-κB，引发炎性细胞的活化和炎性介质的释放，促进炎症因子不同程度超常分泌，导致支气管黏膜、肺泡毛细血管内皮、肺组织损伤。最终引发气道阻塞、肺炎变、肺泡破坏等病变[1]。

痰热清[2]可能通过降低TLRs/NF-κB水平，抑制下游细胞因子的释放，减轻慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)的炎症反应。参麦注射液[3]可有效改善患者血清GM-CSF、NF-κB、LTB4水平及血气水平，调节免疫，抑制气道炎症反应。参附注射液埋药线法[4]可能通过TLR4/MyD88信号通路，下调TLR4和MyD88的表达，降低肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor,TNF-α)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)的水平，减少下游炎性因子的分泌，抑制肺部炎症反应，延缓COPD病情的发展。扶正祛邪方[5]能降低COPD大鼠血清TLR4、NF-κB水平，抑制TLR4、NF-κB、人β-防御素-2(human beta defensin 2,hBD-2)信号通路激活，调节免疫炎症反应。肺宁颗粒[6]、通塞颗粒[7]通过抑制AECOPD大鼠血清TLR4、NF-κB水平，抑制TLR4、NF-κB激活，减轻气道炎症反应及肺组织炎症损伤。益肺健脾方[8]通过下调COPD大鼠支气管肺组织NF-κB、TLR4蛋白的表达，减轻气道炎症和气道黏液高分泌状态。加味小青龙汤[9-10]下调TLR4、NF-κB蛋白和MyD88 mRNA的表达，降低TNF-α和IL-1β的含量，通过TLR4信号通路抑制肺部炎症反应。清金化痰汤[11]抑制COPD大鼠肺组织内TLR4、黏蛋白5AC(mucin 5AC,MUC5AC)的表达，抑制炎症反应，抑制气道黏液高分泌。补肺汤[12]可能通过TLR2、NF-κB信号通路，减弱COPD大鼠肺组织中Toll样受体TLR2、TLR4的活性，通过MyD88依赖性经典途径，调节下游NF-κB信号通路，改善气道重塑。肺康颗粒[13]能上调肺脏组织胞浆蛋白TLR4水平，提高TLR4 mRNA表达，通过TLR4、NF-κB信号转导通路干预炎症基因的表达，抑制COPD大鼠的炎症反应。

2 抑制JAK-STAT信号通路因子的转录

一旦炎性因子耦合，导致酪氨酸激酶(janus kinase,JAK)的激活，引发肺泡上皮细胞和细支气管细胞转录因子-3(activator of transcription-3,STAT3)的过度表达，气道上皮STAT6的活化，诱导辅助Th1细胞(type 2 T helper,Th1)、辅助Th2细胞(type 2 T helper,Th2)分化，导致杯状细胞增生和黏液下腺的肥大，引发气道黏液高分泌、气道阻塞和炎变，形成肺气肿，肺血管平滑肌的增殖、肺血管重构，形成肺动脉高压，最终形成肺心病[14]。

麻杏甘石汤[15]可以降低STAT4蛋白的水平，升高STAT6蛋白的表达，对Th1产生抑制作用，调节Th1/Th2失衡状态，抑制COPD炎症反应。益气固表丸[16]通过抑制JAK/STAT通路活性，减轻COPD模型大鼠气道、肺组织炎症反应。益气活血通络法[17]、姜黄素[18]通过抑制JAK2/STAT信号转导，降低增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)的表达，抑制COPD血管重构，延缓肺动脉高压的形成。保肺定喘汤[19]可能通过JAK/STAT信号传导通路，降低磷酸化Janus激酶2(phosphorylate janus kinase 2,p-JAK2)、磷酸化信号转导及转录激活因子1(phosphorylate activator of transcription-1,p-STAT1)表达，减少α-平滑肌肌动蛋白(alpha-smooth muscle actin,α-SMA)表达，降低血清IL-6含量，减少大鼠肺动脉胶原纤维的生长，减轻COPD大鼠肺血管重构。喘可治注射液[20]能下调COPD大鼠肺组织STAT4 mRNA表达，抑制免疫炎症反应。炎琥宁[21]可通过JAK/STAT信号通路，降低γ干扰素(interferon-gamma,IFN-γ)、IL-12、IL-12R水平，提高IL-4、IL-4R水平，调节肺部Th1、Th2免疫失衡，延缓肺泡上皮细胞的炎症反应和氧化应激反应。调补肺肾法[22-23]通过调控JAK/STAT信号转导，降低STAT3、STAT5水平，调节炎症因子表达，减轻肺损伤。清金化痰颗粒[24-25]可下调JAK/STAT信号通路中STAT1、STAT3的过度表达和持续活化，下调p-STAT1、p-STAT3、p-JAK2蛋白及JAK2蛋白和基因表达，抑制IL-6水平的升高，减轻气道炎症，减轻肺组织损伤，抑制COPD急性发作与加重。

3 降低PI3K/Akt信号通路的传导

磷酸化的蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)具有调控炎症细胞活化、炎性介质合成和释放、抗氧化反应等作用，诱导气道平滑肌增殖引起气道重塑[26]。

温肾益气颗粒[27]可能通过PI3K/Akt/MTOR信号通路，降低COPD大鼠气道PCNA表达，改善气道重塑。鱼腥草素钠[28]可能通过PI3K/Akt/MTOR信号通路，降低肺组织PI3K、Akt1 mRNA表达，减轻COPD大鼠肺组织损伤。健脾补肾方[29]、健脾益肺化痰方[30]通过下调PI3K与Akt的表达，减轻COPD小鼠肺组织损伤，保护肺功能。

4 抑制MAPK信号通路酶的激活

MAPK有很多亚型，p38 MAPK是重要的亚型，参与中性粒细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞的迁移，诱导促炎因子的释放、细胞因子的转录调控，与肺泡壁炎症程度相关。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)磷酸化后，激活MAPK信号通路，诱导气道上皮细胞黏蛋白MUC5AC合成表达上调，促进杯状细胞增生，增加黏液分泌，导致气道阻塞[31]。

爱罗咳喘宁[32]通过下调p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38MAPK)的表达，抑制COPD炎症反应及气道高分泌现象。贝母瓜蒌散[33]能抑制COPD大鼠肺组织p38MAPK的表达，减少炎症介质的释放，抑制肺部炎症反应，减慢COPD发展进程。解毒清肺合剂[34]可能通过表皮生长因子受体/丝裂原活化蛋白激酶(epidermal growth factor receptor/mitogen-activated protein kinase,EGFR/MAPK)信号转导，抑制细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、氨基末端激酶(C-Jun N-terminal kinase,JNK)、p38MAPK信号通路，降低MUC5AC mRNA及MUC5AC蛋白表达，减轻COPD气道黏液高分泌。金水六君煎[35]能够抑制MUC5AC表达，减轻COPD气道黏液高分泌状态。清金化痰汤[36-37]能够降低大鼠气道上皮p-p38MAPK、p-ERK、MUC5AC蛋白的表达，增强p-JNK蛋白水平，降低肺组织EGFR、MUC5AC mRNA的表达，可通过EGFR/MAPK信号通路，抑制ERK、p38MAPK信号传导，抑制气道黏液高分泌。鱼腥草水提物[38]可能通过MAPK通路上调肺组织ACE2水平，下调p-p38MAPK水平，减轻COPD大鼠的肺损伤程度。

5 抑制TGF-β/Smads信号通路因子的表达

TGF-β1可导致气道壁胶原蛋白增加，可促进成纤维细胞增殖，而成纤维细胞的过度增殖和细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的过度合成，致ECM异常沉积，进而刺激成纤维细胞分泌更多的TGF-β1，导致气道高分泌，管腔阻塞，最终导致气道重塑、肺功能降低[39]。

愈肺宁[40]抑制COPD患者血清TGF-β1的分泌，减轻气道炎症反应，改善气道重塑。肺康颗粒[41]减低COPD肺肾气虚患者血清TGF-β1蛋白表达，减轻气道炎症反应，改善气道重塑。化痰活血降气方[42]可以降低AECOPD患者血清TGF-β1水平，益气化痰祛瘀通络方[43]可以降低COPD肺脾气虚证患者血清TGF-β1水平，抑制炎症反应。利金方[44]可以降低COPD肺气虚患者血清TGF-β1水平，抑制炎症反应，延缓气道重塑。益气活血消癥方[45]降低COPD患者血清TGF-β1、Smad3含量，升高Smad7含量，改善气道重塑。清热化痰活血降气方[46]降低AECOPD患者血清及痰中TGF-β1水平，抑制气道和全身炎症反应。益气温阳活血中药可以抑制COPD患者血清TGF-β1及VEGF的表达，抑制肺血管重塑，延缓肺动脉高压的进展[47]。金荞麦提取物[48]能降低COPD大鼠血清TGF-β表达，抑制肺基质损伤。中医调补肺肾的方法可能通过NF-κB/TGF-β1/Smad2信号通路，能够降低TGF-β1、Smad2、IL-1β、TNF-α、p-NF-κB表达水平，减轻气道炎性增生改变[49]。玉屏风散加味方[50]可通过TGF-β1/Smad信号转导通路，抑制TGF-β1信号的细胞内转导，起到阻断COPD气道重塑的作用。安肺益肾方[51]能降低COPD大鼠血清血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、TGF-β表达，具有抑制COPD大鼠肺基质的生成、重构和纤维化作用。二陈汤加味[52-53]能够降低COPD大鼠肺组织TGF-β1、TGF-βRⅡ蛋白及TGF-β1 mRNA的表达，减弱Smad3、Smad4表达，增强Smad6、Smad7的表达，抑制炎症反应，改善气道重塑。参蛤益肺胶囊[54]可通过减少COPD大鼠气道组织TGF-β1、Smad2、Smad3的表达，增加Smad7基因的表达，减轻气道重塑，延缓COPD疾病的进程。健脾益肺化痰方[55]能够降低COPD大鼠肺泡灌洗液中TGF-α的含量，抑制气道黏液高分泌传导通路，改善肺功能。黄芪、白术[56]能够下调COPD大鼠肺组织TGF-β1的表达，延缓气道重塑。

6 抑制MMPs信号通路蛋白的表达

MMPs是一种蛋白水解酶，可以降解ECM中的多种蛋白而导致支气管结构破坏。基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)能分解气道和肺组织的ECM和基底膜，使ECM的降解产物增多，造成堆积，介导炎症细胞聚集，加重局部的炎症反应，导致气流阻塞，气道重塑等。MMP-9的过量表达可破坏肺泡基质，致弹性纤维断裂融合，进而降低肺泡的弹性回缩力，形成肺气肿。基质金属蛋白酶抑制因子-1(metallopeptidase inhibitor-1,TIMP-1)则有抑制MMP-9的反作用。MMP-9、TIMP-1比例失调会加重气道、肺的损伤[57]。

补肺活血化痰方[58]可以降低COPD患者血清MMP-9水平，降低肺动脉压。全真一气汤[59]、参芪固本汤联合黄芪注射液[60]可以降低COPD患者血清MMP-9水平，减轻气道重塑，改善肺功能。千金苇茎汤合小陷胸汤加味[61]可降低COPD患者血清MMP-9水平，改善气道重塑。益气补肾活血方[62]、丹参[63]、丹红注射液[64]可减低COPD稳定期患者血清MMP-9、TIMP-1水平，改善COPD的气道重塑。三子止咳胶囊[65]可降低血清MMP-9、TIMP-1水平，降低脂联素(adiponectin,APN)、IL-17水平，改善稳定期COPD患者的肺功能。利肺胶囊[66]能够降低慢阻肺肺肾气虚患者血清MMP-9以及TIMP-1水平，抑制炎症反应，降低氧化、抗氧化失衡状态。归肺理气方[67]可能通过降低MMP-9和TIMP-1含量调整MMP-9/TIMP-1比值，抑制炎症反应，改善气道重构。扶正化瘀胶囊[68]通过降低MMP-9、TIMP-1的过度表达，降低炎性趋化因子IL-6、TNF-α表达，降低ECM沉积，减少局部炎症反应，抑制气道重塑。参附强心丸[69]通过降低肺心病大鼠心肌MMP-9，改善右心室结构、延缓心室重构、改善心功能；还能降低肺脏MMP-9水平，通过减小肺泡平均内衬间隔以及增多肺泡数量，抑制气道炎症反应，减轻肺心病心衰程度。益气消癥方[70]可通过降低COPD大鼠气道上皮MMP-9、TIMP-1表达，调节MMP-9/TIMP-1比例失衡，改善气道重构。清肺消炎丸[71]能抑制COPD大鼠肺组织中MMP-9、TIMP-1的表达，改善MMP-9/TIMP-1比例失衡，改善气道重塑。芪白平肺胶囊[72]可显著降低肺组织MMP-9、TIMP-1蛋白表达，减轻COPD大鼠病理损伤程度，改善肺功能。丰白散[73]能够下调MMP-9、TIMP-1及其mRNA表达，调节MMP-9/TIMP-1比例失衡，改善气道重构。虎杖[74]可降低大鼠肺组织MMP-9和TIMP-1 mRNA表达水平，改善MMP-9/TIMP-1比例失调，从而抑制炎症反应，改善气道重塑，改善气流受限。二陈汤加味[75]能抑制MMP-1、MMP-9水平，并协调性抑制TIMP-1的表达，抑制支气管管壁ECM形成，减轻气管损伤。杜仲雄花醇提物[76]可抑制肺组织MMP-9表达，杜仲皮、杜仲雄花醇提物均可上调TIMP-1表达，抑制MMP-9活性，抑制炎症因子聚集趋化及TNF-α mRNA表达，减少特异性IgE生成，减轻炎症反应作用，抑制气道变应性炎症。顺气化痰方[77]能够降低COPD大鼠肺组织MMP-2 mRNA、MMP-8 mRNA表达水平，减轻气道炎症。调补肾肺汤[78]、通腑定喘汤[79]、复方薤白胶囊[80]、慢支咳喘宁[81]、芩麻方[82]、清肺消炎丸[83]、银杏叶提取物[84]等可通过抑制MMP-9、TIMP-1表达，调节MMP-9/TIMP-1比例失衡，干预气道重塑，减轻肺组织损害，延缓病变进展。调补肺肾三法可降低COPD大鼠肺组织MMP-2、MMP-9和TIMP-1 mRNA的表达，减轻COPD肺组织病理损伤，延缓COPD进展[85]。

7 抑制NF-κB的转导

COPD疾病的慢性气道炎症起着关键作用，核转录因子kappa B(NF-κB)是肺部炎症性疾病的一个重要特征，NF-κB作为一种核转录因子，参与炎症反应、免疫应答以及细胞的增生、转化以及细胞的凋亡等病理过程，也是多种信号通路的中间转导转化因子[86]。

涤浊化痰汤[87]可以降低AECOPD患者血清NF-κB水平，减轻炎症反应。竹叶石膏汤合清气化痰丸[88]能够降低COPD患者血清NF-κB水平，减轻炎症反应。补肺汤[89]通过降低COPD大鼠肺泡灌洗液NF-κB水平，抑制气道炎症反应，随剂量增高而显著。补肺健脾方[90]可以降低TNF-α、TNFR、NF-κB基因和蛋白的表达，通过抑制TNF-α/TNFR/NF-κB通路，改善骨骼肌炎性反应，改善COPD大鼠骨骼肌萎缩。参芪补肺汤[91]能够抑制COPD肺气虚证大鼠气道平滑肌NF-κBp65 mRNA和蛋白的表达，减轻气道炎症。金荞麦提取物[92]通过下调COPD大鼠气管组织NF-κB的表达，抑制炎症反应。麻杏调肺汤[93]通过降低COPD大鼠血清及肺组织NF-κB水平，减轻肺病炎症损伤。红景天苷[94]通过减少COPD大鼠肺组织p-NF-κBp65表达，抑制炎症反应，减轻肺损伤。健脾益肺口服液[95]通过抑制COPD“肺脾气虚证”大鼠肺组织NF-κB水平，增强核因子κB抑制蛋白活性，减轻气道炎症。补肾中药复方[96]降低COPD大鼠肺组织NF-κB蛋白的表达，抑制炎症反应，有剂量依赖性。

8 同时对多重信号通路进行调节

从以往的研究来看，信号通路是有一定传导规律激活或抑制的传递体系，同一方药有单一信号通路作用可能，但信号通路之间存在交叉影响的可能，随着研究的拓展，同一方药也有多重信号通路作用的现象。

百令胶囊[97-98]可通过减少COPD患者血清MMP-9、TGF-β1、TNF-α水平，调节MMP-9/TIMP-1比例失衡，抑制机体炎性反应，延缓气道重塑。补肺颗粒[99]、补肺益肾化瘀汤[100]能够降低COPD患者血清TGF-β、TNF-α水平，抑制炎症反应。补肺活血胶囊[101]能降低COPD患者血清TGF-β、MMP-9水平，能有效抑制气道重塑，改善气流受限，改善肺通气功能。四物汤[102]可降低COPD大鼠血清中TGF-β1、VEGF的水平，调整MMP-9/TIMP-1比例失衡状态，改善气道重塑。六味补气胶囊[103-104]通过JAK/STAT通路，上调IL-4、TIMP1水平；下调IFN-γ、JAK1、STAT3、p-STAT3、MMP-9表达，降低Th1/Th2比值，降低炎性反应。天龙咳喘灵[105]通过调控MAPK、PI3K、Akt等信号通路，起到抗氧化应激、抑制炎症反应作用。赤芍[106]能够抑制COPD大鼠肺泡灌洗液TGF-β1、MMP-2、MMP-9、TIMP-1表达，川芎嗪[107]能够降低TGF-β1及MMP-9的表达，抑制气道炎性反应，改善气道重塑，延缓肺功能下降。血塞通注射液[108]可能通过抑制p38MAPK、ERK1/2信号传导，降低COPD患者肺动脉压，减缓肺动脉高压的形成，改善肺功能。健脾益肺Ⅱ号方[109]可通过降低肺组织MMP-9、TIMP-1表达，降低肺组织中TGF-β、TNF-α和IL-8的释放水平，下调血清中TGF-β1的水平，减缓气道重构的作用。黄芪多糖[110-111]通过抑制TLR4/NF-κB通路，降低细胞内TNF-α、前列素E2(prostaglandin E2,PGE2)表达，减少炎性细胞浸润，减轻肺泡壁间隔增厚，起到保护血管壁防止血管过度扩张，还通过抑制COPD大鼠肺组织MMP-9的生成，抑制ECM的降解，达到抑制炎症反应，减少气道黏膜损害。阿胶[112]能通过下调COPD大鼠肺组织MMP-2、MMP-9及TGF-β1的表达，减少ECM的降解和沉积，减轻其对肺泡、气管结构的破坏，改善气道重塑。玉屏风散加味方[113-114]可通过降低COPD大鼠肺组织MMP-9、TIMP-1、TGF-β1、Smad水平，抑制气道重塑。虎杖苷[115]可降低COPD大鼠肺组织中TLR4、NF-κB p65、MMP-2、MMP-9蛋白表达，抑制气道炎症反应。芪蛭皱肺颗粒[116]既可降低COPD大鼠血清和肺组织MMP-9、TIMP-1的表达，调节MMP-9/TIMP-1的比例失调，还可降低COPD大鼠肺组织TGF-β1的表达，抑制肺组织炎性反应，延缓气道重塑的发展。灯盏花素[117-118]能够降低COPD大鼠肺组织中的MMP-9、TGF-β及Smad3 mRNA表达，升高Smad7 mRNA表达，延缓气道重塑的疾病进程。

9 结语

慢性阻塞性肺疾病的主要症状就是气喘，可伴有咳嗽、咯痰，基本的病理机制就是慢性炎症引起的气道阻塞、肺气肿或伴有低氧血症。肺气肿本身无法逆转，但可以通过治疗改善通气/血流失调，提高肺泡膜上蛋白的携氧能力和氧通透性。气道阻塞通过治疗可以一定程度地改善，无非解痉、抗炎、化痰，达到气道分钟通气量的绝对增加。同时，通气/血流比例的协调，也要求血管本身的通畅及血流灌注的足够供给，要求心功能的有力保障。目前，中药对COPD的药理机制也是主要从抑制炎症反应、抑制黏液分泌、减轻气道阻塞、减轻肺血管壁增生硬化性改变等几方面发挥作用。其中，调节自身免疫性炎症更为重要。在中医方药的作用机制研究中，方药对某种信号通路各有一定的调节作用，有些对多个信号通路都有一定的调节作用。其中对MMPs信号通路的研究相对较多，是否与中药作用于MMPs信号通路较为普遍有关，是否是优势通路，尚待进一步研究。中药成分的复杂性，注定了中药作用的信号通路不一定是单一的信号通路，可能有网络交叉的复合作用，也是中药疗效广泛性、持久性的内在基础。针对慢性阻塞性肺疾病的病情阶段和病情程度的不同，炎症反应为重或伴有呼吸衰竭为重或伴有心力衰竭为重，中药治疗作用的信号通路侧重点应该是不同的，也要求辨证论治的重要性。随着研究的深入，中药作用的信号通路网络会更加明朗，有利于指导临床靶向用药治疗。