益智的研究进展

王云龙，贾英

(1.鸡西市食品药品检验检测中心，黑龙江 鸡西 158100；2.沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110016)

益智(Alpiniae Oxyphyllae Fructus，AOF)是姜科植物益智(AlpiniaoxyphyllaMiq.)的干燥成熟果实[1]。夏、秋间果实由绿变红时采收，晒干或低温干燥。主产于广东、广西、福建、海南等地，以海南为道地产区，目前多为栽培品。益智的功效和药理作用广泛，且毒性小，属于药食同源品种。目前，在药品市场上和中医临床上有很多益智或含有益智治疗健忘、失智、痴呆等病症或相似疾病的成方制剂或经典古方，如缩泉丸、益智汤、益智仁汤、益智散、健脑丸、健脑合剂、金沙丸等，另有保健品如益智仁口服液等。笔者从本草考证、化学成分和药理作用几个方面对益智近几年的文献进行了整理，以便为对其进行更深入的研究和开发利用提供参考。

1 本草考证

“益智”一词最早出现在《神农本草经》中，但为中药龙眼的别称，因其记载“味甘，平”与现版药典中益智描述的“味辛、微苦，性温”大不相同，足以断定不是现在所用的益智。后《吴氏本草经》和《广雅》两部本草著作所指的益智也为龙眼，《本草经集注》和《新修本草》讨论了当时所用的益智和龙眼并非一物，后续本草著作逐渐将两者分开。益智的原植物形态描述最早出于《广志》，其描述“叶似蘘荷，根有小枝，子丛生者著之，大如枣”等特征与现在的姜科益智基本相似；后《南方草木状》《本草图经》《证类本草》及《本草原始》等也有类似的描述。其功效的记载则始于唐代的《陈藏器本草》，“止呕哕，……含之摄涎秽”；而后，《医学启源》《本草品汇精要》《本草原始》《本草纲目》及《得配本草》等均有对其功效的记载。其性味归经和功能主治可归纳为辛，温；归脾、肾经。可暖肾固精缩尿，温脾止泻摄唾。临床上用于遗尿、尿频、遗精、泄泻、腹冷痛、多唾等症。我国现代中药学书籍如《全国中草药汇编》《中国高等植物图鉴》《中药大辞典》等均有对益智形态和功效的描述，且与历代本草记载基本一致。益智目前收载于2015年版《中国药典》一部。

2 化学成分

通过检索SciFinder、CNKI、超星百链云图书馆等数据库，对益智化学成分的大量文献进行整理。笔者发现，截至目前，已经从益智中分离得到的化合物120多种。主要包括单萜类、倍半萜类、二萜类等各种萜类、二苯庚烷类、黄酮类、甾体类和有机酸类等几种类型。

2.1 萜类化合物

萜类化合物是益智中主要的化合物类型，包括单萜、倍半萜、二萜[2-14]。代表性化合物的化学名称如下：对伞花烯(p-cymene)，沉香醇(Linalool)，桃金娘烯醛(Myrtenal)，诺卡酮(Nootkatone)，Oxyphyllol B，7-表-香料酮(7-epi-teucrenone)，(4S*,5E,10R*)-7-oxo-tri-nor-eudesm-5-en-4β-ol，Oxyphyllenodiol A，(E)-labda-8(17),12-diene-15,16-dial，Oxyphyllenone A，Oxyphyllenone B，Oxyphyllenone C。

2.2 二苯庚烷类化合物

代表性化合物的化学名称如下：益智酮甲(Yakuchinone A)，益智酮乙(Yakuchinone B)，益智新醇(Neonootkatol)，益智醇(Oxyphyllacinol)[15-17]。

2.3 黄酮类化合物

益智中黄酮类黄酮类化合物主要包括黄酮类和黄酮醇类[8,18-19]。代表性化合物的化学名称如下：杨芽黄素(Tectochrysin)，伊砂黄素(Izalpinin)，白杨素(Chrysin )，山柰素(Kaempferide)，Kaempferol-7,4′-dimethyl ether，鼠李柠檬素(Rhamnocitrin)，生松素(Pinocembrin)。

2.4 甾体类化合物

益智中代表性的种甾体类化合物化学名称如下：β-谷甾醇(β-sitosterol)，谷甾醇棕榈酸(Sitosterol palmitate)，β-胡萝卜苷(β-daucosterol)，胡萝卜苷(Daucosterol palmitate )[8,20-21]。

2.5 其他

益智还含异香草醛(Isovanillin)，原儿茶酸(Protocatechuic acid，PCA)[8]，细辛脑(Asarone)，棕榈酸(Palmitic acid)，5-羟甲基糠醛(5-Hydroxymethylfurfural)[22]。

3 药理作用

现代药理学研究表明，益智具保护心血系统、抗氧化、抗炎、保护肾脏功能、改善胃肠功能、镇静催眠、抗帕金森病、抗阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)等药理作用。

3.1 对心血管系统的影响

高晓平等[23]通过体内和体外实验验证了益智中两种二苯庚烷类化合物均有抑制血管生成的作用，且具有较小的毒性。He Zhi-Heng等[24]也通过体内和体外实验对益智不同极性溶剂提取物对血管生成的抑制作用进行了比较，结果发现乙酸乙酯和正丁醇提取物抑制效果较好。也有研究显示，益智提取物能抑制由血管紧张素Ⅱ诱导的H9c2心肌细胞的凋亡，并且在慢性疾病中益智对心脏重构也起到积极作用[25]。

3.2 抗氧化

Shui Guan等[26]发现益智中的原儿茶酸能抑制过氧化氢诱导的大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤(PC12)细胞氧化应激反应，提示益智具有抗氧化作用和治疗神经退行性疾病的作用。郑义等[27]优化了益智中的多糖提取工艺，发现益智多糖具有很好的抗氧化能力和清除自由基能力。有文献报道[28]，在益智的不同极性溶剂提取物中，乙酸乙酯提取物抗氧化活性最好，但并没有用分析手段指认乙酸乙酯提取物的化学成分。此外，分别有文献报道了益智水提物、黄酮类化合物、挥发油等的抗氧化活性[29-31]。

3.3 抗炎

益智中大部分萜类化合物和黄酮类均具有不同程度的抑制一氧化氮(NO)的作用[8,11,32-35]，也有文献报道了益智中二苯庚烷类化合物的抗炎活性[36]，但这些文献多以研究分离和鉴定益智化学成分为主，抗炎活性仅考察了NO的含量。抗炎活性研究最深入的化学成分是PCA，研究显示，PCA能抑制LPS诱导的小胶质细胞的激活和白细胞介素6 (interleukin-6，IL-6)、白细胞介素1β (interleukin-1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎症因子的释放，其机制与抑制Toll样受体4 (Toll-like receptor 4，TLR4) 调节的核转录因子p-65(nuclear factor kappa-B p65，NF-κB p65)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信号通路有关[37-38]。

3.4 对肾脏功能的保护作用

肾为先天之本，与其他脏器的关系密不可分，肾脏本身会受外界的不同刺激而发生功能性的改变，同时，肾功能障碍也会导致其他脏器的病变。有文献报道，尿毒症毒素可通过系统性炎症、内皮功能损伤及动脉粥样硬化间接引起神经系统损伤，而尿酸可通过脑-肾相互作用，直接损伤神经元[39]；此外，慢性肾病中嘌呤核苷酸代谢紊乱是导致认知损伤的重要风险因素[40]。肾脏疾病多与外周系统炎症和氧化应激有关，益智对肾脏功能的保护作用可能与其暖肾、缩尿的传统功效有关，现代药理作用则归因于抗炎和抗氧化机制等。有研究显示[41]，益智中的良姜素表现出了抑制毒蕈碱受体相关的缩尿肌的活性，该化合物可能成为治疗膀胱过度活动症的前导化合物。Kim Eun Ju等[42]研究了益智提取物能改善缺血/再灌注引发的大鼠急性肾功能衰竭。李永辉等[43]对大鼠造水负荷多尿模型，分别考察了益智中7种提取物的缩尿活性，结果显示，益智的缩尿活性成分主要存在于果仁中，且以诺卡酮为代表的萜类化合物起主要治疗作用。李文兵等[44]为了进一步验证盐炙入肾的中医理论，做了益智仁盐炙对水负荷多尿模型大鼠缩尿作用的研究，结果发现益智仁盐炙能增强其缩尿作用。另有文献研究益智盐炙前后对大鼠缩尿作用的影响，结果表明益智盐炙后的缩尿效果优于未炮制品[45-46]。此外，益智对糖尿病肾病有较好的治疗作用，研究显示，益智-乌药石油醚提取物可能通提高抗氧化能力预防糖尿病肾病的发生，并延缓了糖尿病肾病的进展[47]。益智石油醚提取物既能下调糖尿病肾病小鼠p27kip1的蛋白表达[48]，也能提高糖尿病肾病小鼠的抗氧化应激能力[49]，谢毅强等[50]通过考察糖尿病肾病小鼠尿蛋白排出量等指标比较了益智不同极性溶剂提取物对糖尿病肾病模型小鼠的影响，结果发现石油醚提取物是治疗糖尿病肾病的有效部位。因益智中石油醚提取物多含萜类和挥发油，对应益智辛、温的传统药性，故而起到暖肾、缩尿的作用。此外，Li Yong-hui等[51]采用代谢组学的方法研究益智对大鼠慢性肾损伤的影响，鉴定了21种生物标志物，进一步阐明了益智治疗慢性肾损伤的生理病理学机制。

3.5 改善胃肠功能

Zhang Jun-qing等研究了益智的止泻作用，认为其止泻活性成分为杨芽黄素，作用机制是影响Na+/H+交换器3(Na+/H+exchanger 3，NHE3)和水通道蛋白4的(aquaporin4，AQP4) 的蛋白表达[52]。李兴华等实验表明[53]，益智醇提物对氯化乙酰胆碱引起的肠肌兴奋有显著抑制作用。Wang Sheng等[54]分别采用蓖麻油、大黄叶制备急、慢性腹泻动物模型，通过检测NO、胃泌激素、蠕动素等指标，发现益智醇提物有显著的止泻作用，并通过分析检测手段检测到主要活性成分为萜类化合物、黄酮类化合物和二苯庚烷类化合物。

3.6 镇静催眠作用

崔开宇等[55]研究发现益智仁挥发油能上调大鼠快动眼睡眠剥夺恢复后脑组织神经递质及其受体的表达，此外，含有益智的复方制剂益智仁口服液能抑制小鼠自发活动, 且与戊巴比妥钠合用有协同作用[56]，均提示其明显的镇静催眠作用。刘冰等[57]对小鼠的自主活动、入睡率等指标进行考察，结果发现益智三氯甲烷提取物、乙酸乙酯提取物是益智的镇静催眠有效提取部位。

3.7 抗帕金森疾病(Parkinson’s disease，PD)作用

黄凌等[58-60]认为益智抗PD的机理是其挥发性成分能增加脑内纹状体单胺类神经递质释放、抗氧化应激反应并阻止黑质致密部位部分神经元的凋亡。

3.8 抗AD作用

由于氧化应激[61]和Aβ沉积是AD的重要发病机制，益智具有较好的抗炎、抗氧化、保护肾脏功能等作用，因此，近几年很多学者针对益智清除Aβ沉积和抗氧化应激展开研究。有诸多学者[22,62-64]采用Aβ制备AD动物模型，分别考察了益智正丁醇提取物、氯仿提取物、5-羟甲基糠醛和诺卡酮对AD模型小鼠的影响，结果发现给与以上提取物或单体后，小鼠的学习和记忆能力得到明显的改善，皮质和海马神经元受损程度明显降低，其治疗机制与抗氧化和清除Aβ沉积有关。此外，益智中的有效成分能有效的抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)活性，改善胆碱能的传递，从而改善记忆。李裕倩等[65]对雄性ICR小鼠腹腔注射氢溴酸东莨菪碱溶液造AD动物模型，通过水迷宫实验发现益智醇提物能明显改善AD模型小鼠的学习和记忆能力；嵇志红等[66]采用氢溴酸东莨菪碱对大鼠制备AD模型，发现益智水提物改善了大鼠的学习记忆能力；Chen Ping等[12]发现益智中的萜类化合物能显著抑制AChE的活性。神经炎症是引发AD的又一个病理机制[67]，在AD患者脑内，发现Aβ斑块周围聚集着大量星形胶质细胞和小胶质细胞，由此推测神经炎症与AD的关系密切。研究发现，益智中的大部分萜类化合物均有不同程度的抑制小胶质细胞活化和NO释放的作用[8-9,33]。马娜等采用益智水提物对Aβ诱发AD的模型小鼠展开研究，结果发现给药小鼠学习记忆能力明显改善，且皮质和海马内的炎症因子如IL-6和IL-1β等也明显得到抑制[68]。嵇志红等[69]、Koo Byung-Soo等[70]采用脑缺血/再关注模型，考察了益智水提物对小鼠行为学的影响，结果发现益智水提物能明显缓解模型小鼠的行为缺陷，其机制与降低该模型引发的神经炎症有关。

3.9 其他药理作用

Hyunil Ha等[71]验证了益智水提物能抑制破骨细胞的分化和骨质丢失。Tae Yong Shin等[72]研究表明益智水提物能抑制化合物48/80诱发的过敏反应。

4 小结

综上所述，益智为传统中药，且为药食同源品种，目前在食品、药品和保健品中均有应用。本综述研究发现，益智所含化合物以小分子萜类为主，同时还含有二苯庚烷类、黄酮类、甾体类及酚酸类化合物，具有保护心血系统、抗氧化、抗炎、保护肾脏功能、改善胃肠功能、镇静催眠、抗帕金森病、抗阿尔茨海默病等药理作用，其中在神经退行性疾病方面研究的较深入和广泛。今后，尚需加大益智的化学成分、药理作用及食用安全性等方面基础性研究力度，以便更好的为人类健康和社会发展服务。