乳腺癌靶向药物的研究及临床应用新进展

孙 丽

南京医科大学附属妇产医院妇产科，江苏南京 210004

相关数据统计显示，仅2015 年我国乳腺癌新发病例就有429.2 万人左右，在全年新发肿瘤病例总数中占比约为15%，已成为女性群体中发病率最高的恶性肿瘤疾病[1]。随着分子生物学研究进程的日益深入，越来越多针对性较强的分子靶向药物被应用到乳腺癌临床治疗中，经大量实验研究显示，在传统疗法基础上，辅以内分泌、靶向药物、放化疗等综合治疗方式，能够有效控制病情发展，改善症状，增强疗效[2]。靶向药物具有较强针对性、特异性，毒副作用小。目前一系列靶向药物的应用，在很大程度上提高了乳腺癌患者生命质量与治疗效果，让延长乳腺癌晚期患者生存时间这一治疗理念得以实现[3]，越来越多靶向药物的问世和应用，以及新靶向药物研发，备受世人关注。

1 以人类表皮生长因子受体Ⅱ为靶点的药物

1.1 曲妥珠单抗

曲妥珠单抗（Trastuzumab）名为赫塞汀，是经美国食品药品监督管理局批准，被用于早期乳腺癌和转移性乳腺癌患者以，人类表皮生长因子受体Ⅱ为靶点的治疗药物，该靶向药物可实现人的表皮生长因子受体2 受体胞外区与人体免疫球蛋白G 稳定区抗体决定簇的有效嵌合，曲妥珠单抗可结合人表皮生长因子受体2 受体胞外区域，对二聚体形成有干扰作用，并对磷脂酰肌醇激酶与促分裂原活化蛋白激酶活性进行抑制[4]，同时，对丝氨酸-苏氨酸激酶与磷脂酰肌醇激酶信号传导通路进行抑制，使P27和P53表达上调，对细胞更新周期进行抑制，进而控制肿瘤生长[5]。医药界曾开展一项试验研究，将3222 例淋巴结阴性但人类表皮生长因子受体Ⅱ阳性早期危险因素较高的患者或乳腺癌淋巴结阳性患者，采用随机数字表法分成A、B 两组，两组患者在临床治疗中均接受4 个疗程的化疗，B 组患者在此基础上联合1 年的曲妥珠单抗治疗，5 年后，观察两组患者治疗效果，B 组患者在总生存率与无病生存率均优于A 组[6]。

1.2 拉帕替尼

拉帕替尼（Lapatinib）药物在恶性肿瘤药物治疗中的应用，可以同时以人类表皮生长因子受体Ⅱ和表皮生长因子受体为靶点的激酶抑制剂，这一靶向药物与腺嘌呤核苷三磷酸竞争结合到受体酪氨酸激酶催化部位，对酪氨酸激酶的自身磷酸化造成阻断，对下游丝裂原激活的蛋白激酶活性进行抑制，进而抑制细胞分化，控制病情发展[7]。除此之外，靶向药物拉帕替尼通过抑制丝氨酸-苏氨酸激酶与磷脂酰肌醇3 激酶传导通路，来阻断核因子激活的B 细胞的κ-轻链增强通路，最终达到使肿瘤细胞凋亡的目的。通过验证靶向药物拉帕替尼能够对丝氨酸-苏氨酸激酶、人类表皮生长因子受体Ⅱ以及细胞外调节蛋白激酶活性起到抑制作用，可影响不同特征乳腺癌细胞生长[8]。另外，拉帕替尼在乳腺癌治疗中的应用，既不会产生新增毒性，又可通过血-脑屏障，为人类表皮生长因子受体Ⅱ阳性乳腺癌脑转移患者的治疗提供了新方案，所以，该靶向药物在乳腺癌临床治疗中的应用越来越广泛。

1.3 帕妥珠单抗

帕妥珠单抗（Pertuzumab，也被称作2C4）靶向药物2C4 是人工合成的人源化然克隆抗体之一，在乳腺癌临床治疗中主要以人类表皮生长因子受体Ⅱ为靶点，可以结合靶点细胞外区，进而对人类表皮生长因子受体Ⅱ于其他家族成员（尤其是人类表皮生长因子受体3）二聚体的形成起到抑制作用，进而阻断信号通路传导，曲妥珠单抗与2C4 两种靶向药物的联合应用在协同阻断人类表皮生长因子受体Ⅱ的信号传导中发挥置管重要作用[9-10]。一项名为埃及艳后克利奥帕特拉（Cleopatra）的Ⅲ期临床评价曲妥珠单抗联合2C4 的随机试验显示，将转移性人类表皮生长因子2 乳腺癌患者随机分为两组，A 组采取曲妥珠单抗加多西他赛治疗，B组在A 组基础上联合2C4 治疗，两组疗效比较，B组患者无进展生存期有显著改善。这项试验结果直接导致美国食品药品监督管理局批准2C4 联合曲妥珠单抗与紫杉醇类药物用于人类表皮生长因子受体Ⅱ转移性乳腺癌临床治疗中，并作为一线药物存在[11]。而且相较于曲妥珠单抗药物来说，2C4 在实际治疗中的心脏毒性更小。

1.4 曲妥珠单抗-药物共轭物（T-DM1）

该药物是以人类表皮生长因子受体Ⅱ为靶点的美登素类衍生物DM1 联合曲妥珠单抗形成的新型靶向药物[12]。T-DM1 在乳腺癌临床治疗中的应用可提高抗肿瘤活动，不良反应发生率更低，由于其既能将美登素细胞毒类药物稳定的带到人类表皮生长因子受体Ⅱ表达过度细胞表面，又保留了美登素与曲妥珠单抗自身拥有的抗肿瘤活动。有学者为接受曲妥珠单抗治疗进展后的112 例乳腺癌晚期患者联合T-DM1 治疗，结果显示T-DM1 疗效依然显著[13]。

2 以上皮生长因子受体为靶点的药物

原癌基因C-erbB1 的表达产物即为上皮生长因子受体，其本身具有酪氨酸激酶活性。表皮生长因子受体表达增高会直接影响患者病情，出现癌细胞侵润、转移、预后差等问题。当前乳腺癌临床治疗中，以表皮生长因子受体为靶点的药物主要分为两类，一类是作用于细胞内的单克隆抗体，一类是作用于细胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂。

2.1 西妥昔单抗

西妥昔单抗商品名为爱必妥，是一种免疫球蛋白G1 单克隆抗体，该药物的应用能够对表皮生长因子受体与表皮生长因子结合起到阻断作用，抑制酪氨酸激酶信号与活性的传导，进而抑制癌细胞生长、分化或直接杀死癌细胞。西妥昔单抗靶向药物在乳腺癌患者治疗中的应用还具有刺激表皮生长因子受体内在化作用，让其表现为负向调控，对细胞生长做到进一步抑制[14]。该靶向药物能够引发抗体依赖型细胞媒介毒性作用，让具有表皮生长因子受体的癌细胞受到患者自身机体免疫细胞的攻击，协助清除癌细胞。

2.2 吉非替尼（Gefitinib）

吉非替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，这种靶向药物可与表皮生长因子酪氨酸激酶催化区域上的Mg-ATP 结合位点结合，以此对酪氨酸激酶活性进行抑制，进而阻断信号传递，使癌细胞凋亡[15]。相关医学研究显示，在绝经后激素受体阳性的转移性乳腺癌患者临床治疗中采用阿那曲唑联合吉非替尼靶向药物治疗，在提高患者临床获益率与无进展生存期方面具有显著效果[16]。

2.3 厄洛替尼

厄洛替尼（Tarceva）也是高效小分子酪氨酸激酶抑制剂之一，是以表皮生长因子受体为靶点的特异性药物，直接作用在细胞内，并通过与腺嘌呤核苷三磷酸竞争，并与受体络氨酸激酶胞内催化部位相结合，阻断信号传导，进而对癌细胞的迁移与增殖起到抑制作用，提高患者的化疗敏感性。

3 以酪氨酸激酶抑制剂为靶点的药物

3.1 舒尼替尼（Sunitinib）

该靶向药物是小分子高选择性多靶点蛋白激酶抑制剂之一，在乳腺癌治疗中，可对干细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体以及血管内皮生长因子受体等多种信号通路起到抑制作用，而且还具有抗癌细胞增殖活性与血管生成的作用。但是，舒尼替尼靶向药物在乳腺癌临床治疗中，并未取得理想效果，其在临床治疗中的作用，还需进行更深入研究。

3.2 索拉非尼（Sorafenib）

这种靶向药物具有小分子多靶点生物特异性，既可以对FLT 和KIT 受体酪氨酸激酶活性产生抑制，对多种信号通路具有阻断作用，直接抑制癌细胞的内增值，同时，还可对PDGFR 与VEGFE 活性起到抑制作用，对癌细胞生长进行间接抑制。程志远等[17]曾开展相关医学试验，将安慰剂或索拉非尼联合卡培他滨应用到乳腺癌晚期患者临床治疗中，发现安慰剂组患者的无进展生存期要比索拉非尼组患者短2 个月。

4 以血管内皮生长因子为靶点的药物

血管内皮细胞表面受体特异性结合血管内皮生长因子，能够对新生血管形成与内皮细胞增殖有促进作用，同时可增加血管通透性、改变细胞外基质。以血管内皮生长因子为靶点的一种靶向治疗作用机制是对其受体信号传导通路进行抑制，以达到控制癌变组织血管新生的目的，进而对癌细胞的转移、增殖与复发产生抑制[18]。

贝伐单抗又名阿瓦斯汀，是一种重组人源化单克隆免疫球蛋白G1 抗体，其应用在乳腺癌治疗中，能够对其他受体与血管内皮生长因子的结合进行抑制，并遏制血管通透活性、促有丝分裂活性以及其他促血管生成活性，进而对肿瘤新生血管形成起到抑制作用，减少机体对癌变组织氧、血及其他营养物质的供应，达到抑制癌细胞增殖、分化的目的[19]。贝伐单抗靶向药物是美国第一个获得批准并投入临床治疗的抑制肿瘤血管生成药物，但是，该药物在乳腺癌临床治疗中的应用，不良反应较严重，其中主要表现为器官损伤、伤口愈合并发症以及中风等，综合考虑贝伐单抗药物应用给患者带来益处与不良反应间的平衡，经大量临床数据验证，该靶向药物并不适用于乳腺癌一线治疗，因此美国食品药品监督管理局在2011 年将贝伐单抗药物用于乳腺癌治疗的许可撤销，但是，其在肺癌、结肠癌、脑癌及肾癌临床治疗中的应用依然得到认可[20]。

5 以三阴性乳腺癌为靶向的治疗药物

在乳腺癌临床诊断中三阴性乳腺癌患者占比在10%～17%[21]。相较于其他类型的乳腺癌疾病，三阴性乳腺癌具有肿瘤体积更大、发病患者年龄更小、转移复发更快、恶性程度更高等特点。迄今为止，因为缺乏特异性治疗靶点，临床对于该类乳腺癌治疗的方式仍以辅助化疗为主，临床治疗中靶向治疗药物的研发尚不十分成熟。但是，随着相关专家学者对三阴性乳腺癌研究的深入开展，三阴性乳腺癌的靶向治疗药物研发工作也越来越深入。

5.1 奥拉帕尼（Olaparib）

奥拉帕尼靶向药物是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶阻断剂，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶对于DNA 单链断裂有修复作用。这类靶向药物可对BRCA1/2 介导的同源重组DNA 修复起到抑制作用，进而使乳腺癌细胞无法重组生长而凋亡。相关研究结果表明，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是三阴性乳腺癌的一个有效靶点。一项临床医学研究结果初步显示，奥拉帕尼靶向药物作为单一药剂联合可致DNA 损伤的化疗药物治疗三阴性乳腺癌，不良反应发生率显著降低，且呈现良好耐受性[22]。不仅如此，在另一项转移性三阴性乳腺癌治疗的临床试验中，显示接受奥拉帕尼靶向药物治疗的患者总生存期与无进展生存期均得到显著改善。

5.2 维利帕尼（Veliparib）

维利帕尼靶向药物是由美国艾伯维公司研发的一种聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1、聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-2 抑制剂。相关医学试验中采取随机分组方式将三阴性乳腺癌患者分为两组，A 组接受常规化疗治疗，B 组接受卡铂联合维利帕尼治疗，两组治疗结果显示，经过一段时间治疗后，A 组患者完全缓解率为26%，远低于B 组患者的51%，结果表明，卡铂联合维利帕尼靶向治疗在提高三阴性乳腺癌患者完全缓解率方面有显著效果，但是，在亚组分析中，接受常规化疗的患者治疗期间不良反应发生率却远低于卡铂联合维利帕尼药物治疗的患者[23]。除此之外，另一项临床试验研究中，同样以三阴性乳腺癌患者为研究对象，采取随机分组方式，患者比例为1 ∶1 ∶2，比较常规化疗疗法、卡铂联合常规化疗疗法以及卡铂联合维利帕尼疗法的临床效果，结果显示，卡铂联合维利帕尼治疗方式在提高患者完全缓解率方面，并未取得理想效果，而且治疗期间患者不良反应发生率更高[24]。目前，针对该靶向药物在三阴性乳腺癌临床治疗中的应用价值，正在做进一步研究。

6 治疗药物的联用

尽管乳腺癌患者在临床治疗中应用靶向药物后获益颇多，但是对于晚期患者来说，仍推荐以联合治疗为主，以最大程度提高治疗效果。为有效延长患者的生存时间，可以将化疗药物与靶向药物联合使用。相关研究表明，曲妥珠单抗与多种化疗药物均有相加和协同作用。该药物与氨甲喋呤、卡培他滨、紫杉类、铂盐及长春瑞滨等化疗药物均可联合使用，在乳腺癌临床治疗中效果更为显著[25]。

在乳腺癌临床治疗中激素疗法也可与靶向药物联合使用。因为多数乳腺癌患者存在人类表皮生长因子受体Ⅱ表达过度且雌激素受体也同时表达的问题，而且信号传导通路复杂，各通路建相互作用。所以，在治疗中采取激素疗联合曲妥珠单抗疗法是不错的选择，对于激素受体阳性合并人类表皮生长因子受体Ⅱ表达过度乳腺癌患者来说，疗效显著。

在临床治疗上，疫苗也可与靶向药物联合使用。相关研究结果显示，抗人类表皮生长因子受体Ⅱ疫苗可使机体产生抗人类表皮生长因子受体Ⅱ的免疫反应，联合曲妥珠单抗使用能够减少注射次数，所产生的免疫记忆对于肿瘤复发有预防作用；在乳腺癌临床治疗中联合应用靶向药物也可有效延长患者生存时间[26]。曲妥珠单抗与2C4 的结合位点不同，不会发生交叉耐药情况，这两种靶向药物联合使用能够增强抗肿瘤活性的作用。

7 小结

综上所述，近年来，随医疗医药业的不断创新和发展，乳腺癌靶向治疗精准度越来越高，如以人类表皮生长因子受体Ⅱ为靶点的曲妥珠单抗药物的应用，为人类表皮生长因子受体Ⅱ阳性患者生存效益带来极大改善，但是，该靶向药物在临床应用上仍然存在价格高、单药疗效不理想等缺点；而三阴性乳腺癌因为自身不具备有效的特异性靶点，现在VEGF 与PARP 抑制剂虽可联合用药，并且经大量临床验证，联合用药前景颇为理想，但是，在乳腺癌治疗中应用范围受到加大限制。除此之外，在药物研发过程中，大部分针对不同靶点的靶向药物，都显示出了极为理想的疗效趋势，但是，因为相关临床试验并未结束，在临床应用中还有很多争议并未解决。随着科技与社会的不断进步和发展，临床在恶性肿瘤上的治疗观念已经发生了根本性改变，即由细胞攻击模式向靶向治疗模式转变、由经验科学向着循证医学方向转变。希望随着靶向药物研究技术的日益成熟，进一步提高乳腺癌疾病的临床治疗效果，可有效提高患者生命质量，延长生命期限。