基于线粒体能量代谢障碍探讨从脾论治抑郁症的机理

李文慧 李阳 于姚 高维 郭蓉娟

抑郁症又称抑郁障碍，是以持久的情绪低沉、思维迟缓、兴趣丧失及意志活动减退为主要临床特征的一类心境障碍，可有残留症状或转为慢性，具有反复发作的倾向，自杀率高达10%～15%[1]。2017年世界卫生组织最新统计数据表明，全球抑郁症患者约有3.22亿，患病率达4.4%，而我国抑郁症患病率约为4.2%[2]。随着社会发展、生活节奏增快、压力增大，抑郁症的发病率、致残率、自杀率均呈明显上升趋势。然而抑郁症的发病机制尚未明确，近年来国内外诸多研究表明线粒体能量代谢障碍可能是其发病的重要机制[3-5]。中医理论认为脾为气血生化之源、仓廪之官，为人体后天之本；而线粒体作为人体的“能量加工厂”，具有能量代谢、调节活性氧信号、Ca2+稳态和凋亡等多种生理功能。脾与线粒体的生理功能极为相似，是生命活动的能量源泉，本研究旨在从线粒体能量代谢障碍角度探讨从脾论治抑郁症的机理。

1 脾是抑郁症的重要病变脏腑

1.1 脾藏意主思

《素问·宣明五气篇》曰“心藏神，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，肾藏志”，目前多数学者从记忆、思维、注意来论述“意”。《灵枢·本神》曰“心有所忆谓之意”“脾藏营，营舍意”，二者表明意发于心，由脾所藏，依靠脾胃运化的营血所养。意是神志活动的起始环节和初步印象，思则是认识的进一步深化。《灵枢·本神》曰“因志而存变谓之思”，思即思考、思虑。纪立金[6]认为思应当从两个层面认识，一者为认知，主要指脾藏意；一者为情志，主要指脾在志为思，而情志之思属于七情的范畴。《灵枢·本神》记载“脾愁忧而不解则伤意，意伤则悗乱，四肢不举”，脾藏意主思异常，则可出现注意力不集中、反应迟钝、腹胀纳呆、便溏等郁证表现，故思则气结伤脾为郁证发病之关键。

1.2 脾主运化

脾主运化，为气血生化之源、后天之本。《素问·经脉别论篇》谓之“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺”。饮食入于胃，经脾胃之运化腐熟、小肠之泌别清浊后，清气及水谷精微化生为气血津液，由脾之升清、肺之宣发输布于脏腑经络、四肢百骸、皮毛筋肉，营养全身，维持一切生命活动的正常进行。《素问·调经论篇》云“血有余则怒，不足则恐”“肺朝百脉，输精于皮毛，毛脉合精，行气于府，府精神明，留于四脏，气归于权衡”，气血津液为脑产生正常的神志活动及情志反应提供物质基础，以保持神府清明、精神健旺、思维敏捷、情志调达。若饮食失节、思虑劳神过度等损伤脾胃，致使脾失健运，精气血津液生化乏源，脑髓失于濡养，神机失于清灵，从而影响正常的学习、记忆、情绪反应等功能，表现为神疲乏力、精神萎靡、注意力不集中、反应迟钝、反应呆滞、情志低沉等。脾虚日久，水液积聚为湿为痰，痰湿随气机升降可至全身任何部位，上至脑窍，蒙蔽元神或痰郁化火，同样可引起神疲志消、反应呆滞等郁证表现。由此可见，脾虚运化失司是导致抑郁症的重要病机。

1.3 脾胃为气机升降之枢纽

郁证是与心身相关的情志疾病，由于情志不舒、气机郁滞所致。《素问·举痛论篇》曰：“怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下，惊则气乱，思则气结。”表明情志致病，以脏腑气机失调为先。反之，气机失调也可致郁，正如《医方论越鞠丸》云：“凡郁病必先气病，气得疏通，郁于何有？”明代著名医家戴思恭主张中焦致郁学说，“而过于中者，其中气则常先四脏，一有不平，则中气不得其和而先郁”，所以“中焦致郁多也”。脾胃同居中焦，脾主升，胃主降，共为全身气机升降之枢纽。脾胃升降正常，则全身脏腑功能协调，情志条达；若中焦气机不利，则诸脏腑气机郁滞，情志不舒，发而为郁。

1.4 脾主肌肉、四肢

《黄帝内经素问集注·五脏生成》中言“脾主运化水谷之精，以养肌肉，故主肉”，《素问·太阴阳明论篇》提及“四肢皆禀气于胃，而不得至经，必因于脾，乃得禀也”，均表明脾所化生之精气，能布散到肌肉而发挥滋养作用，以维持肌肉的生理功能及四肢的正常活动，即所谓的“脾主肌肉而实四肢”。若脾病不能为胃行津液，水谷精微不能输布、充养周身，即脾主四肢肌肉失常，则可见倦怠嗜卧、四肢无力、肌肉迟缓、头身困重等抑郁症躯体症状，进一步强调了脾在抑郁症发生发展过程中的重要作用。

2 线粒体能量代谢障碍与抑郁症的相关性

迄今为止，抑郁症确切的发病机制尚不清晰，目前研究主要集中在单胺递质假说、谷氨酸受体假说、下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴功能失调等，越来越多的学者认识到线粒体损伤导致的能量代谢障碍可能是抑郁症的关键发病机制。由于线粒体的主要功能是产生三磷酸核苷(actual time of penetration,ATP)为细胞提供能量，所以线粒体能量代谢障碍主要影响的是一些能量需求比较大的器官(如脑和肌肉系统)。脑是人体能量代谢最活跃的器官，脑能量的储备形式有ATP和肌酸磷酸两种形式，而以并不能在细胞中储存的ATP为最重要的形式[7-8]。

神经元主要从线粒体氧化磷酸化及糖酵解过程中获取能量，若氧化磷酸化被破坏，ATP的产生减少，能量代谢受损，神经元无法满足其能量需求，各种生理功能发生改变从而产生病理变化，与抑郁症相关[9]。Sabunciyan S等[10]同样通过基因芯片研究证实抑郁症患者线粒体数目明显减少，并且大量出现氧化磷酸化功能异常，ATP合成明显减少，影响神经元的正常功能。此外，抑郁患者出现线粒体能量代谢障碍从遗传控制学得到了证实，Tsuji Noa等[11]检测了44例重度抑郁患者外周血样本中线粒体DNA拷贝数(mtDNAcn)重度抑郁患者的mtDNAcn明显高于健康对照组。因此，线粒体能量障碍可能是探索抑郁症发病机制的重要突破口，为临床治疗抑郁症提供新的思路。

3 抑郁症脾虚病机与线粒体能量代谢障碍密切相关

脾主运化，化生水谷精微，上输心肺，布散全身，补充五脏之气，营养机体，为气血生化之源、五脏六腑之本。现代医学中，与脾功能有异曲同工之处的线粒体遍布全身，是细胞进行生物氧化和能量转换的主要场所，将糖类、脂肪及蛋白质通过氧化磷酸化释放ATP为生命活动提供动力，是机体的动力源泉，故学者们达成共识：西医中的线粒体相当于中医学中的脾[12]。病理方面，脾虚可影响全身脏腑导致相关疾病，通过线粒体表现出来；或脾虚导致相关脏腑的线粒体结构及功能异常，引起脏腑病变[13]。抑郁症患者除情绪低落、思维迟缓等情绪及认知发生改变外，往往伴随着复杂、多系统低动力躯体症状，如极度疲劳、四肢酸楚、消化不良等，与脾虚表现高度一致。脾虚失于升清的本质是能量代谢障碍，能量代谢障碍是抑郁症重要的发病机制，线粒体是细胞进行能量代谢的主要部位，因此脾虚、能量代谢失常是线粒体功能障碍导致抑郁症发病的中医病机[14-15]。

笔者团队研究发现，慢性应激8周后，大鼠脾脏线粒体的结构明显损伤，呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的活性均显著下降，线粒体膜电位及ATP含量显著降低，氧化磷酸化受损，脾脏能量代谢出现障碍[15]；肝郁脾虚证抑郁大鼠肝组织内呼吸链复合体I、III、IV含量及Ca-Mg-ATP酶含量降低，ATP合成减少[16]，表明线粒体发生结构损伤及能量代谢障碍；电镜下观察到抑郁大鼠海马CA3区及骨骼肌线粒体数目减少，内嵴排列紊乱神志溶解消失，基质疏松，线粒体肿胀明显且部分空泡变性，核膜结构模糊不清[3]，可解释抑郁症患者出现倦怠乏力、肌肉酸楚等躯体症状。综上，抑郁症脾虚病机与线粒体能量障碍密切相关。若线粒体功能正常，则生命活动正常，即所谓的“四季脾旺不受邪”；若线粒体功能异常，则引起相应器官或系统功能减退甚至衰竭，即“有胃气则生，无胃气则死”[17]。

4 从脾论治抑郁症

4.1 醒脾解郁法治疗抑郁症

抑郁症的中医治疗，传统多从“肝郁”立论，重在疏肝行气，虽然有显著的临床疗效，但在郁证病因病机、临床疗效进一步提升等方面的研究遇到了瓶颈。针对这一现状，越来越多的研究表明以脾为靶点为治疗抑郁症打开了新的局面。王永炎院士提出郁病多具有肝气郁结、脾虚湿困的病机，当用醒脾解郁之法治疗[18]。笔者团队在此基础上，提出脾虚失运在抑郁症中医病机演变不容忽视的环节，是抑郁症精神症状加重和躯体多系统低动力症状泛化的重要拐点；线粒体能量代谢障碍是抑郁症精神症状加重及躯体症状泛化的微观机制，与脾虚失运的宏观表征高度吻合。笔者团队重视从脾论治抑郁症，创制醒脾解郁方并获得专利， 经动物实验研究发现经醒脾解郁方干预的抑郁大鼠前额叶线粒体数目多，包膜完整，内嵴较明显，线粒体整体形态结构较完整[4]；与舍曲林组相比，中药组可更显著地改善抑郁大鼠肝脏mtDNA、增加肝脏ATP含量[19]，从而调节线粒体功能、提高能量代谢及显著改善脾虚大鼠的抑郁状态[3-4,16]。

4.2 健脾益气法治疗抑郁症

健脾益气类中药一方面可改善抑郁表现，提高临床疗效；另一方面可改善线粒体功能，促进能量代谢。李海聪等[20]通过临床研究观察归脾汤对275例老年抑郁障碍患者的治疗作用发现，与西药组相比，归脾汤可显著降低汉密尔顿抑郁量表评分，有效改善老年抑郁障碍患者的临床症状，并且对改善生理机能、躯体疼痛、生命活力、精神健康、健康变化等因子较西药组更为显著(P<0.05)。钟岩[21]选取160例抑郁症患者研究脾虚立论治疗抑郁症的疗效，发现健脾解郁方在改善患者汉密尔顿抑郁量表评分(P<0.05)、焦虑自评量表及抑郁自评量表评分方面优于西药组，且中药组总有效率明显高于西药组(P<0.05)。胡齐等[22]通过动物实验研究四君子汤对脾虚大鼠线粒体氧化损伤及能量代谢的影响，发现脾虚大鼠骨骼肌线粒体超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性降低(P<0.05)，丙二醛含量上升(P<0.05)，Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性显著降低(P<0.01或P<0.05)，并且大鼠肝、脾组织线粒体膜电位水平明显降低(P<0.01)；经四君子汤干预后，与脾虚组相比，四君子汤组大鼠骨骼肌线粒体超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性升高，丙二醛含量降低，肝、脾组织线粒体膜电位水平明显升高(P<0.05)，表明脾虚大鼠体内存在线粒体能量代谢障碍，健脾益气中药可减轻线粒体氧化损伤，调节机体能量代谢。健脾益气类中药通过提高线粒体琥珀酸脱氢酶及细胞色素氧化酶的活性，促进氧化磷酸化及ATP合成，从而改善线粒体能量代谢受损[23]。

4.3 调理中焦气机治疗抑郁症

张丽萍[24]认为中焦脾胃因其对五脏神志活动具有重要的调节作用而与抑郁症的发病密切相关性，故在抑郁症的治疗中当重视调理脾胃气机。施学丽等[25]用调理脾胃气机法治疗抑郁症，发现中药组近期疗效与西药组相当，但不良反应较西药组轻。半夏厚朴汤具有行气散结、降逆化痰的功效，现多用于抑郁症的治疗，临床疗效显著。李建梅等[26]发现半夏厚朴汤醇提物通过降低丙二醛、抑制氧化等多种途径达到抗抑郁作用，可明显缩短小鼠强迫游泳和悬尾不动时间[27]。越鞠丸由香附、苍术、川芎、神曲、栀子五味药物组成，以“五药化六郁”，是调畅气机、行气解郁治疗郁证的著名方剂。李淑芬[28]在脑血管病常规西医治疗基础上加用越鞠丸治疗中风后抑郁患者，有效率明显高于对照组，且不良反应少见。越鞠丸中川芎清除氧自由基，进一步增强线粒体抗氧化能力，从而对心肌中琥珀酸脱氢酶及细胞色素氧化酶活性的降低发挥明显的拮抗作用，有利于减少线粒体功能的损伤程度。

综上，脾虚是抑郁症的重要病机，线粒体能量代谢障碍在抑郁症的发生发展中发挥关键作用，二者密切相关。对于抑郁症“从脾论治”已多有研究验证，醒脾解郁、健脾益气、调理中焦气机对抑郁症及线粒体损伤的改善作用明显，进一步表明抑郁症脾虚病机与线粒体能量代谢障碍息息相关，但仍需要更加深刻系统的研究提供依据。本文基于线粒体能量代谢障碍，探讨从脾论治抑郁症的机理，不仅是对抑郁症传统中医治法的创新及对脾藏象理论的充实，也为临床治疗抑郁症的治疗提供思路和证据。